近日，由慕尼黑工业大学医学微生物学、免疫学和卫生学研究团队在著名期刊 Gut（IF=31.7） 发表重磅研究成果，首次证实幽门螺杆菌感染与肠癌之间存在因果关系，并揭示了幽门螺杆菌推动肠癌发生发展的潜在机制。
说起幽门螺杆菌（Hp）大家大多都会想到的是胃癌，幽门螺杆菌是 WHO 认证的胃癌一级致癌物。然而近几年的循证医学发现，幽门螺杆菌不仅是慢性胃炎、胃溃疡和胃癌的罪魁祸首，也很可能是结直肠癌的发生发展密切相关。
2021 年一项对超过 32 万名参与者的荟萃分析发现，Hp 感染与结直肠息肉之间存在独立关联，很可能是结直肠息肉发生的危险因素。
2013 年一项发表在《Colorectal Disease》期刊上的荟萃分析纳入了 27 项临床研究，包括 3792 例结直肠腺瘤病例和 3488 例结直肠癌病例。结果显示，Hp 感染者的结肠息肉和结肠癌发生率均增加。
来自德国的一项基于人群的大型病例对照研究数据同样显示，Hp 感染与结直肠癌的发生相关。该研究纳入的 1712 例结直肠癌病例和 1669 例对照组中，结直肠癌病例的幽门螺杆菌血清阳性率高于对照组，其优势比为 1.30。
幽门螺杆菌只适宜胃部这种酸性环境，肠道碱性环境实际上不适宜幽门螺杆菌生长，肠道是不可能存在幽门螺杆菌感染的。因而虽说临床很早就发现幽门螺杆菌与肠癌密切相关，但两者相互关联的机制一直未发现。
Hp 促进肠癌的发生和发展
为了探究幽门螺杆菌感染与结直肠癌发生发展的因果关系以及潜在机制，该研究使用了两种结直肠癌小鼠模型（Apc+/min 和 Apc+/1638N），并在它们的胃部接种幽门螺杆菌。
结果发现，幽门螺杆菌感染小鼠与未感染的对照组相比，Apc+/min 小鼠的小肠和结肠肿瘤负荷增加，仅 60% 的 Apc+/min 小鼠存活 12 周后（图 A）；Apc+/1638N 小鼠也出现类似的结果，其肿瘤数量是对照组的两倍（图 B），而且肿瘤更大（图 C）。这些发现证实了，幽门螺杆菌感染确实促进了结直肠癌小鼠模型肠癌的发生和发展。
图 A: 幽门螺杆菌感染的小鼠生存率（红）在 12 周后明显下降
图 B: 幽门螺杆菌感染的小鼠肠道肿瘤细胞明显高于对照组
图 C: 幽门螺杆菌感染的小鼠结直肠与正常小鼠结直肠对比
Hp 促进肠内炎症反应
幽门螺杆菌通过干预 T 细胞免疫应答进而导致的炎症反应是促进胃癌发生的主要机制之一。
幽门螺杆菌感染的肠癌小鼠的肠道是否是这种情况呢？该研究发现，幽门螺杆菌感染后 CD3+ T 细胞向小肠和结肠募集增加，CD8+T 细胞增多，CD4+ T 细胞减少，并引起到免疫抑制作用的调节性 T 细胞（Tregs）减少分化成了致病性的 Foxp3+IL-17A+T 细胞。研究结果证实了，幽门螺杆菌感染在小鼠的结直肠内诱导了幽门螺杆菌特异性的促炎免疫反应。
图 A: 幽门螺杆菌感染后 CD3+ T 细胞向小肠和结肠募集增加
图 H: 幽门螺杆菌感染后调节性 T 细胞（Tregs）减少，Foxp3+IL-17A+T 细胞增加
肿瘤信号通路异常激活
幽门螺杆菌促进小鼠模型肠内炎症反应原因可能是幽门螺杆菌导致肿瘤信号通路异常激活导致。因而，该研究评估了幽门螺杆菌感染小鼠肠道上皮细胞基因表达情况的变化。
结果不出所料，STAT3 和 NF-κB 等与肠癌启动和发展相关的信号通路出现异常激活上调，Jak- STAT 信号通路的基因评分结果显示野生型的肠上皮细胞和干细胞以及 Apc+/min 的肠上皮细胞在幽门螺杆菌感染后的评分显著较高（下图 B），同样的情况也出现在对肠上皮细胞中的 NF-κB 信号通路评分中（下图 D）。
已有研究表明，激活上皮 STAT3 有利于淋巴细胞的募集，同时抑制 Treg 细胞在结肠中的浸润，因而在幽门螺杆菌感染野生型和 Apc 突变小鼠的组织样本中证实了 STAT3 的过度激活，并伴有 Ki67 的增强。
图：Jak- STAT 和 NF-κB 信号通路的基因评分情况对比
肠道屏障的完整性受损
功能性肠屏障依赖于杯状细胞对肠道黏液的补充，研究进而评估了幽门螺杆菌感染胃部对肠道屏障完整性的影响。结果发现，与未感染对照相比，在感染幽门螺杆菌的野生型小鼠和 Apc 突变小鼠的小肠和结肠中分泌黏液的细胞数量减少（下图 E）。这说明，幽门螺杆菌导致肠道屏障的完整性受损。
图：肠道杯状细胞评分情况的对比
肠道微生物群改变
肠中微生物群的改变和某些细菌种类的异常存在与肠道肿瘤的发生相关，这可能是幽门螺杆菌促进肠道癌变的另一种机制。
研究对胃和肠道的微生物 16S RNA 测序后发现，胃中的螺杆菌丰度显著增加，但未在肠道和结肠中检出幽门螺杆菌。幽门螺杆菌改变了野生型和 Apc 突变型小鼠的结直肠微生物群，能分解肠道粘液的 Akkermansia spp. 和 Ruminococcus spp. 在感染小鼠的肠道中显著富集，这可能是幽门螺杆菌导致导致肠道屏障的完整性受损的原因。
图：肠道菌群情况的对比
Hp 感染与人类肠道表型变化
从上文总结我们可以发现，胃部感染幽门螺杆菌通过激活促癌信号通路改变肠道免疫状态促进肠道炎症反应，并破坏肠道屏障的完整性，改变了肠道微生物的种群。而幽门螺杆菌人类是否有相似的表现呢？
通过对 154 个人类结肠组织样本的免疫特征统计发现，幽门螺杆菌感染的人类肠道与研究中的小鼠表现出相同的病理特征：
①幽门螺杆菌感染者的结肠同样表现出更高的 CD3+T 细胞浸润；
②幽门螺杆菌感染者结肠上皮中的 Tregs 细胞几乎消失，STAT3 阳性上皮细胞数量更多，并伴随产生黏液的细胞丢失；
③幽门螺杆菌感染者与肠癌相关的 Prevotellaceae 和 Peptostreptococcales 的丰度发生更高。
这些结果证实，在幽门螺杆菌感染小鼠模型中发现的免疫和炎症反应以及微生物种群变化在人的肠道中同样存在，而这些改变可进一步促进结直肠癌的发生。该研究发现，通过根除幽门螺杆菌三联疗法治疗（双联抗菌药物+PPIs）已经被幽门螺杆菌感染后小鼠和人类后，两者肠道表型均有所缓解。
综上所述：
该研究通过详实的实验证据证明幽门螺杆菌感染的确加速了结直肠癌的发生和发展，幽门螺杆菌感染为结直肠癌的独立危险因素。因而，幽门螺杆菌筛查和根除应作为结直肠癌预防策略的潜在措施。
转自：“丁香学术”微信公众号
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