ACS Cent. Sci. | 武汉大学陆庆全课题组: 通过铜/铬催化解锁强烷基碳氢键的亲核性

英文原题：Unlocking Nucleophilicity of Strong Alkyl C–H Bonds via Cu/Cr Catalysis

通讯作者：Qingquan Lu (陆庆全)

作者：Pan Peng (彭盼), Yifan Zhong (仲意帆), Cong Zhou (周聪), Yongsheng Tao (陶永胜), Dandan Li (李丹丹)

背景介绍

醇是一种重要化合物，广泛存在于药物和天然产物、大宗/精细化学品、农用化学品中。因此，寻求有效的方法来获得醇类化合物一直是有机合成界的前沿研究领域。羰基加成反应是最经典的醇类化合物的合成方法。其中，有机金属试剂(如Mg, Zn)的格式加成和有机卤化物的Barbier型加成已在有机合成中得到很好的应用。然而，有机金属试剂和有机卤化物通常是由相应的碳氢化合物制备的，这种预官能团化步骤不可避免地导致劳动密集型的多步操作，意想不到的副产物，差的原子和步骤经济性。从可持续性发展的角度来看，烷基碳氢键对羰基化合物的亲核加成是一个充满吸引力但十分具有挑战性的途径。

文章亮点

本文首次报道了铜/铬催化体系，把惰性烷基碳氢转化成了亲核性的烷基铬物种，实现了烷烃对醛的加成反应，合成了一系列醇类化合物。该反应条件温和，可以放大。此外，该反应还可以拓展到醛的1,1-双官能团化反应。反应机理研究表明，醛既作为反应底物，又作为光敏剂实现了铜铬催化剂的催化循环。

图文解读

图1. 初步机理研究。a）循环伏安法。b) 紫外可见光谱。

反应最初的设计为：廉价的过渡金属光照发生配体到金属的电荷转移产生活性的氯自由基，该活性的氯自由基活化烷烃产生烷基自由基，烷基自由基与铬结合生成亲核性的烷基铬物种。该设计的关键点为铜铬催化剂的催化循环。因此，我们通过循环伏安法，紫外可见光谱研究了CuCl和CrCl3能否发生单电子氧化还原过程生成二价铜和二价铬。实验结果表明，CuCl和CrCl3之间不能发生氧化还原反应，原因是热力学电势不匹配。因此，我们考虑使用外场-光驱动这个过程，如光敏剂作为电子转移试剂。进一步的研究发现，羰基类化合物本身有可能作为光敏剂实现铜铬催化剂的催化循环。

图2. 条件优化。

我们选用醛和环辛烷作为反应底物，使用氯化铜和二氯化铬作为催化剂，在紫光光照下可以得到41%的加成产物。使用其它的配体至金属电荷转移催化剂（如FeCl3，CeCl3），反应效果变差。在实际操作中，我们发现乙腈溶剂和环辛烷不互溶，反应体系分成了两层。使用混合溶剂（CH3CN/DCE = 1/1）有利于环辛烷的溶解，使反应产率提升到61%，此时，醛的转化率为89%。通过对该反应进行分析，发现了醛氯化的副产物以及产物的过氧化；此外我们还发现，生成的产物醇会抑制该反应。考虑到路易斯酸可以和醛或醇的氧配位，从而钝化它们的α碳氢键，可能抑制上面的副产物。因此我们筛选了一些路易斯酸，发现甲基硼酸可以提升反应产率到74%。因此，我们得到了反应的最佳条件。此外，使用5倍当量的环辛烷也可以得到较好的产率。空气条件下稳定的CrCl3替代CrCl2也能得到较好的产率。控制实验表明，CuCl2、CrCl2和光照对反应都起到了重要的作用。

图3. 控制实验和推测的机理。

我们也对反应的机理进行了进一步的研究。首先，对氟苯甲醛1在光照条件下可以和苯并呋喃发生Paternó–Büchi反应，该结果表明对氟苯甲醛可以在反应的光源下被激发。同时，在非金属条件下，醛也可以和环己烷得到6%加成产物，机理可能为：激发态的醛通过氢原子转移活化环己烷产生烷基自由基，烷基自由基与苄基自由基偶联得到目标加成产物。在上述非金属条件下加入二氯化铬催化剂，反应产率提升至35%，这证明了反应存在碳基光氧化还原和铬双催化循环过程。此外，氯化亚铜代替氯化铜，可得到51%的加成产物，说明氯化亚铜可能是反应的活性催化物种。

反应的机理如图3b所示，氯化铜在光照条件下发生配体至金属电荷转移产生亲电性的氯自由基，该氯自由基与烷烃发生氢原子转移生产活性的烷基自由基。Cr(II)快速地捕获烷基自由基，形成稳定的有机金属物种-烷基铬(III)。产生的烷基铬(III)通过极性加成进攻醛生成醇铬物种，最后通过质子化得到醇，同时释放三价铬。激发态的醛可以氧化一价铜到二价铜（Path A），并转化为苄基自由基。产生的苄基自由基可以还原三价铬到二价铬，并转化为最初的醛。此外，醛也可以直接通过氢原子转移活化烷基碳氢键，通过醛/铬双催化实现该反应（Path B）。

总结与展望

本文首次报道了铜铬催化体系，把烷基碳氢化合物转化成亲核性的有机金属试剂-烷基铬(III)，实现了碳氢化合物对醛的加成反应。该反应条件简单温和，且能够进行克级规模的制备。机理研究表明反应存在铜/醛/铬三催化循环过程，醛作为光敏剂实现了铜铬催化剂的催化循环。未来希望实现该反应的不对称转化，进一步拓展该体系的反应类型。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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