Nat Microbiol | 中山大学崔隽团队揭示了自噬调节脑胶质细胞内免疫活动，免受过度炎症损伤的关键机制

小胶质细胞和星形胶质细胞是支持和保护中枢神经系统(CNS)神经元的脑胶质细胞亚群。在中枢神经系统病毒感染的早期阶段，它们是主要的应答细胞，并募集外周免疫细胞清除病毒。核因子κB激酶亚单位epsilon (IKKi)抑制剂在I型干扰素信号传导和炎症中起关键作用，在中枢神经系统感染期间调节异质免疫反应。平衡的自噬对维持大脑的完整性至关重要，然而，自噬与脑胶质细胞内免疫活动的调节之间的关系尚不清楚。

2023年4月20日，中山大学崔隽团队在Nature Microbiology （IF=31）在线发表了题为“Modulation of virus-induced neuroinflammation by the autophagy receptor SHISA9 in mice”的研究论文，该研究发现SHISA9是一种自噬货物受体，在1型单纯疱疹病毒感染期间介导IKKi自噬依赖性降解。IKKi通过非锚定的k48连接的多泛素链被SHISA9识别，并桥接到自噬体膜组分GABARAPL1上。

单细胞RNA测序分析显示，SHISA9具有时间特征，在病毒感染的不同阶段能同时调节小胶质细胞和星形胶质细胞的抗病毒和炎症反应，发挥不同作用。该研究结果显示，与野生型小鼠相比，Shisa9−/− 小鼠对单纯疱疹病毒脑炎高度敏感，具有致病性星形胶质细胞，并表现出更严重的神经炎症。综上所述，该研究揭示了选择性自噬的关键作用，其通过SHISA9-IKKi轴可协调不同中枢神经系统驻留细胞的免疫异质性。

病毒感染中枢神经系统(CNS)是会导致先天免疫快速和强大的反应。脑胶质细胞，包括小胶质细胞和星形胶质细胞，表达免疫分子，在大脑中产生适当的免疫，特别是I型干扰素(IFN)和促炎反应。模式识别受体在识别病毒核酸后，通过接头蛋白线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)或干扰素基因刺激因子(STING)激活信号级联反应，两者都需要TANK-binding kinase 1 (TBK1)和核因子κB激酶亚基epsilon抑制剂(IKKi)激活下游转录因子，从而触发I型IFNs的表达。然后，I型IFN通过诱导下游干扰素刺激基因(ISGs)和炎症调节剂(如细胞因子或趋化因子)发挥抗病毒能力。

尽管脑胶质细胞产生的免疫分子对病原体清除至关重要，但它们也会导致邻近细胞的局部炎症反应放大，并吸引外周免疫细胞浸润。中枢神经系统感染期间过度的先天免疫反应可能最终导致脑炎，这是一种由于有害的炎症损伤而导致不可逆的神经损伤和其他神经和精神疾病的疾病。因此，为了确保适度的免疫反应对病原体有效，但不会造成自我伤害，I型IFN通路必须受到严格的调控。

自噬已被认为是一个重要的自我平衡过程，通过该过程，细胞质物质被运送到溶酶体进行降解。自噬的选择性依赖于自噬货物受体，其通过lc3相互作用区(LIR)桥接ATG8家族蛋白和货物上的泛素或其他选择性信号，负责货物的识别。在中枢神经系统中，自噬功能障碍导致小胶质细胞活化和异常炎症，这与许多人类神经退行性疾病有关。因此，大脑可能有其特定的自噬货物识别系统来保持局部免疫反应的稳定状态。

该研究鉴定了脑特异性自噬货物受体SHISA9，它在防止中枢神经系统过度炎症中起关键作用。IKKi是SHISA9可以通过非锚定的k48连接的多泛素链和桥接自噬体膜组分GABARAPL1识别的货物之一。SHISA9通过降解IKKi，限制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度炎症，保护小鼠免受单纯疱疹病毒脑炎(HSE)。

文章模式图（图源自Nature Microbiology ）

该研究发现，自噬抑制剂Lys05处理增加了WT和Shisa9−/−小鼠的炎症细胞因子的产生以及死亡率和疾病评分。基于此，该研究提出了TBK1是I型IFN信号传导和自噬启动所必需的工作模型，而IKKi主要控制感染后期的炎症，这依赖于自噬。在中枢神经系统感染过程中，SHISA9-IKKi轴对于控制中枢神经系统细胞中免疫应答基因的表达模式至关重要，该研究通过通过两种不同剂量的HSV-1感染Shisa9−/− 小鼠模型得到很好的证明:在高剂量感染模型中，小鼠死于病毒介导的广泛细胞死亡，而在低剂量感染模型中，小鼠死于过度免疫反应和组织损伤。该研究结果表明SHISA9对于控制大脑感染后期从先天免疫反应到适应性免疫反应的转变至关重要，揭示了选择性自噬在维持抗病毒反应和神经炎症之间的中枢神经系统免疫稳态中的关键作用。

中山大学生命科学学院的崔隽教授为该项工作的通讯作者。中山大学生命科学学院的郑严琰博士、王丽邱博士和刘庆祥博士为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和科技部重点研发项目等经费支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-023-01357-3

转自：“iNature”微信公众号

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