Nat Nanotech | 浙江大学游剑/罗利华/李青坡报道基于中性粒细胞的骨髓靶向的药物递送系统

研究人员已经开发出用于治疗各种骨骼疾病和紊乱的药物，但是由于骨髓-血液屏障，药物向骨髓输送方面存在问题。中性粒细胞被自然输送到骨髓，并能穿过骨髓-血液屏障。

2023年4月20日，浙江大学游剑、罗利华和李青坡共同通讯（罗震宇为第一作者）在Nature Nanotechnology（IF=40）在线发表了题为“Neutrophil hitchhiking for drug delivery to the bone marrow”的研究论文，该研究报告了使用中性粒细胞将游离药物和药物纳米颗粒靶向递送到骨髓。

该研究展示了载药的聚乳酸-羟基乙酸纳米颗粒如何被中性粒细胞吸收，然后通过骨髓-血液屏障运输，以提高骨髓中的药物浓度。该研究演示了这一原理在两个模型中的应用。在骨转移癌模型中，中性粒细胞递送显示cabazitaxel并显著抑制肿瘤生长。在诱导骨质疏松模型中，中性粒细胞给药teriparatide可显著增加骨密度，减轻骨质疏松指标。

骨疾病，如骨癌、骨髓炎、骨质疏松症和骨关节炎，在临床实践中很常见。尽管几十年来相关医学都在不断进步，治疗骨病的问题还没有完全解决，因为骨骼的低血液灌注性质，也被称为骨髓-血液屏障。因此，如果给予较高剂量，骨中的有效药物浓度更容易达到，但这导致毒副作用增加。为了解决这一难题，研究人员开发了许多纳米载体(不同大小)和分子(如双膦酸盐、适体和肽)来封装治疗药物；然而，这些纳米颗粒的骨髓靶向能力仍然受到低血液灌注和主动穿过血管内皮细胞进入骨髓的能力的极大限制。

中性粒细胞(NEs)是体内最常见的白细胞，占人体循环白细胞的50-70%。在骨髓中，60%的祖细胞分化为中性粒细胞。在成熟后期，中性粒细胞逐渐表达CXCR2、G-CSFR或toll样受体，这些受体对炎症信号作出反应，并协助中性粒细胞迁移到血液中。在血液中，中性粒细胞的特点是高表达CXCR2和低表达CXCR4，这有利于它们浸润到炎症部位。

成年人每天产生约1000亿个中性粒细胞，同样数量的衰老细胞必须定期更换以维持体内平衡。因此，中性粒细胞的寿命相对较短，半衰期约为19 h，随后是衰老和凋亡。一些研究表明，当衰老发生时，CXCR4在中性粒细胞中再次升高，而CXCR2则下降。此外，在CXCR4/CXCL12信号的影响下，衰老中性粒细胞向骨髓转移进行凋亡。这意味着药物可能会在衰老的中性粒细胞返回骨髓的途中，通过“搭车”进入骨髓。

以中性粒细胞为基础的骨髓靶向给药系统主动将药物输送到骨髓中（图源自Nature Nanotechnology  ）

为了有效治疗骨骼疾病，该研究提出了一种利用中性粒细胞的生命周期将药物输送到骨髓的方法。该研究假设药物可能通过与骨髓嗜中性粒细胞(BMTNs)搭车有效地转运到骨髓中，从而提高治疗效果。该研究首先选择了游离探针药物FDG，并证明BMTNs确实可以吸收药物并将其携带到骨髓中。两种治疗药物，Cabazitaxel (CTX；Jevtana)和Teriparatide (PTH，简称PTH；Forteo)被选中。Jevtana被批准用于治疗前列腺癌，在乳腺癌方面也显示出良好的效果，Forteo被批准用于治疗骨质疏松症。

为了减少给药频率，该研究分别制备了CTX和PTH的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)纳米颗粒，以使它们具有缓释效果，同时更有利于中性粒细胞的摄取和传递。该研究数据表明，通过过继性输注BMTNs可以实现充分的骨髓靶向药物递送，为骨髓靶向药物递送和骨疾病的有效治疗提供了平台。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01374-7

转自：“iNature”微信公众号

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