Cell Discov | 西湖大学占谢超等合作揭示SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式

Switch非依赖性3 (SIN3)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物在调节染色质可及性和基因表达中起重要作用。有两种主要类型的SIN3/HDAC复合物(命名为SIN3L和SIN3S)靶向不同的染色质区域。

2023年4月19日，西湖大学占谢超及王程程共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Two assembly modes for SIN3 histone deacetylase complexes”的研究论文，该研究揭示了SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式。在SIN3L的结构中，每个Sin3亚型(Pst1和Pst3)与一个组蛋白去乙酰化酶Clr6和一个含WD40的蛋白Prw1相互作用，形成两个裂片。这两个叶分别由来自Sds3/Dep1和Rxt2/ Png2的两个垂直线圈结构域桥接。在SIN3S的结构中，只有一个叶瓣由另一个Sin3异构体Pst2组织；Cph1和Cph2分别与Eaf3分子结合，为组蛋白识别和结合提供了两个模块。

值得注意的是，SIN3L中的Pst1叶瓣和SIN3S中的Pst2叶瓣具有相似的构象，它们的去乙酰化酶活性位点暴露在空间中；然而，SIN3L中的Pst3 Lobe处于致密状态，其活性中心埋在内部并被阻断。总之，该研究工作揭示了SIN3/HDAC复合物实现特异性靶向的两种经典组织机制，并为研究组蛋白去乙酰化酶复合物提供了一个框架。

Switch非依赖性3 (SIN3)/组蛋白去乙酰化酶(HDAC)复合物是染色质修饰剂，催化局部组蛋白去乙酰化并调节全局基因表达。在所有真核生物中表达的SIN3/HDAC复合物与许多细胞过程有关，包括胚胎发育、细胞周期、细胞增殖和衰老，或与癌症等疾病有关。高度保守的含有多结构域的蛋白Sin3被认为为HDAC和非催化亚基的组装提供了一个平台，形成了两种主要类型的Sin3 /HDAC复合物(SIN3L和SIN3S) 。SIN3L复合体由10-15个蛋白组分组成，总分子量约为1MDa，通过DNA结合因子或其他辅抑制因子广泛募集到靶基因的启动子上，抑制转录。此外，~0.6 MDa SIN3S复合物仅含有5种已知蛋白，并靶向转录区域抑制基因内转录起始。

自从发现了SIN3L和SIN3S复合物以来，基于广泛的遗传和生化研究，作者对它们的功能分析有了相当深入的了解。最近，人类SIN3蛋白的显性功能缺失突变被确定为罕见的神经发育障碍Witteveen-Kolk综合征(WITKOS)的智力残疾和颅面畸形特征的遗传原因之一。此外，人类SIN3/HDAC复合物调节乳腺癌和雌激素信号传导中几个重要基因的表达，揭示了一种潜在的治疗策略。然而，SIN3/HDAC复合物的结构信息出现缓慢，严重局限于孤立域的几个晶体学或核磁共振结构。目前尚不清楚其他亚基如何与Sin3合作以提供复杂的组织，以及HDAC如何与Sin3结合以使去乙酰化酶活性。解决这些问题需要整个SIN3/HDAC复合物的结构。

S.pombe SIN3L和SIN3复合物的结构测定（图源自Cell Discovery ）

该文报道了 Schizosaccharomyces pombe(S. pombe) SIN3L和SIN3S复合物的原子冷冻电镜(cryo-EM)结构。结构信息揭示了SIN3/HDAC复合物的两种不同的代表性支架，并为研究和理解SIN3/HDAC复合物的机制和功能提供了一个框架。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x

转自：“iNature”微信公众号

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