以下文章来源于北京生物结构前沿研究中心 ，作者谭佳鑫
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
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2023.4.03~2023.4.09
CNS刊登文章
01
Nature
2023/4/05
1. “TnpB structure reveals minimal functional core of Cas12 nuclease family”
IS200/IS605转座子家族中广泛存在的TnpB蛋白最近已成为能够在真核细胞中进行靶向基因组编辑的最小的RNA-guided核酸酶。生物信息学分析鉴定出TnpB蛋白可能是Cas12核酸酶的前身，而Cas12核酸酶和Cas9被广泛用于靶向基因组操作。虽然Cas12家族核酸酶在生物化学和结构上都有很强的特征，但TnpB的分子机制仍不清楚。
来自立陶宛维尔纽斯大学的Tautvydas Karvelis和Virginijus Siksnys课题组合作解析了耐辐射奇球菌TnpB–reRNA (右端转座子元件衍生的RNA)复合体的DNA结合和游离形式的冷冻电镜结构。这些结构揭示了TnpB核酸酶的基本结构，以及生化实验支持的DNA靶向识别和切割的分子机制。综上，这些结果表明TnpB代表了Cas12蛋白家族的最小结构和功能核心，并为开发基于TnpB的基因组编辑工具提供了框架。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05826-x
2023/4/05
2. “mRNA decoding in human is kinetically and structurally distinct from bacteria”
在所有物种中，核糖体通过使用氨酰基-tRNA底物忠实地解码信使RNA (mRNA)核苷酸序列来合成蛋白质。目前关于解码机制的知识主要来自于对细菌系统的研究。虽然关键特征在整个进化过程中都是保守的，但真核生物比细菌实现了更高保真度的mRNA解码。在人类中，解码保真度的变化与衰老和疾病相关。
来自美国圣裘德儿童研究医院的Scott C. Blanchard课题组结合单分子成像和冷冻电镜方法来研究人类核糖体保真度的分子基础，揭示了其解码机制在动力学和结构上都不同于细菌。虽然两种物种的解码过程基本类似，但解码过程中氨基酰基- tRNA运动的反应途径在人类核糖体上是不同的，而且明显更慢。这些差异来自于人类核糖体和人类延伸因子eEF1A中的结构元素，它们共同负责为每个mRNA密码子(序列的一部分)忠实地结合正确的tRNA。核糖体和eEF1A内构象变化的独特性质和时间可以解释人类核糖体如何实现更高的解码精度。这项研究为感染和癌症的治疗提供了启示。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05908-w
2023/4/05
3.“Cryo-EM structure of the transposon-associated TnpB enzyme”
第2类V型CRISPR效应子Cas12被认为是由转座子相关TnpB蛋白的IS200/IS605超家族进化而来。最近的研究发现TnpB蛋白是微型RNA引导的DNA内切酶。TnpB与单个长RNA (ωRNA)结合并切割与ωRNA guide互补的双链DNA靶点。然而，TnpB的RNA引导的DNA切割机制及其与Cas12酶的进化关系尚不清楚。
来自日本东京大学的Osamu Nureki课题组解析了耐辐射奇球菌ISDra2 TnpB与其同源的ωRNA和靶DNA的复合体的冷冻电镜(cryo-EM)结构。在该结构中，ωRNA采用了意想不到的结构并形成了一个假结，该假结在Cas12酶的所有guide RNA中都是保守的。此外，结构和功能分析揭示了紧凑的TnpB如何识别ωRNA并切割与guide互补的靶DNA。对TnpB和Cas12酶进行的结构比较表明，CRISPR-Cas12效应蛋白通过形成不对称二聚体或不同的REC2插入获得了识别原间隔区-邻近基序-guide RNA -靶DNA异源双链远端的能力，从而使其能够参与CRISPR-Cas适应性免疫。总之，本研究提供了关于TnpB功能的机制见解，并促进了我们对从转座子编码的TnpB蛋白进化为CRISPR-Cas12效应蛋白的理解。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05933-9
2023/4/05
4.“mRNA recognition and packaging by the human transcription–export complex”
新合成的mRNA被加工和包装成成熟的核糖核蛋白复合物(mRNPs)，并被必需转录-输出复合体(TREX)识别，用于核输出。然而，mRNP识别和三维组织的机制尚不清楚。
来自奥地利维也纳生物中心的Clemens Plaschka团队解析了了与2-MDa TREX复合物结合的重组和内源性人mRNP的冷冻电镜和断层扫描结构。研究者发现mRNP通过TREX亚基ALYREF和mRNP结合的外显子连接复合物之间的多价相互作用被识别。外显子连接复合物可以通过ALYREF进行多聚化，这提示了mRNP的组织机制。内源性mRNP形成被多个TREX复合物包裹的致密小球。这些结果揭示了TREX如何同时识别、压缩和保护mRNA，以促进其包装来进行核输出。mRNP球的组织提供了一个框架来理解mRNP结构如何促进mRNA的生物发生和输出。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05904-0
2023/4/05
5.“De novo design of modular peptide-binding proteins by superhelical matching”
设计序列特异性肽结合蛋白的通用方法在蛋白质组学和合成生物学中具有广泛的应用价值。然而，设计肽结合蛋白是具有挑战性的，因为大多数肽没有孤立的定义的结构，必须与肽骨架中的埋藏极性基团形成氢键。
受自然和重新设计的蛋白质-肽系统的启发，来自美国华盛顿大学David Baker和Daniel Adriano Silva以及英国MRC的Emmanuel Derivery团队合作，开始设计由重复单元组成的蛋白质，这些重复单元与具有重复序列的肽结合，蛋白质的重复单元与肽的重复单元之间具有一对一的对应关系。研究人员使用几何哈希法来识别与蛋白质侧链和肽骨架之间的双齿氢键相容的蛋白质骨架和肽对接排列。然后对蛋白质序列的其余部分进行优化以用于折叠和肽结合。研究者设计出的重复蛋白以聚脯氨酸II构象结合6种不同的三肽重复序列。这些蛋白质具有高稳定性，并在体外和活细胞中以纳摩尔到皮摩尔亲和力结合其三肽靶点的4 ~ 6个串联重复序列。晶体结构揭示了蛋白质和肽之间重复的相互作用，如设计的那样，包括从蛋白质侧链到肽骨干的氢键阶梯。通过重新设计单个重复单元的结合界面，可以实现对非重复肽序列和天然蛋白无序区域的特异性。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05909-9
02
Science
2023/4/06
“Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription”
非LTR逆转录转座子是一类通过TPRT (target-primed reverse transcription)插入基因组的真核转座子。在TPRT过程中，靶DNA序列被切割并启动逆转录转座子RNA的逆转录。
来自美国霍华德·休斯医学研究所的张锋课题组解析了家蚕R2非LTR逆转录转座子在其核糖体DNA靶点启动TPRT的冷冻电镜结构。目标DNA序列在插入位点解开并被上游基序识别。逆转录酶(RT)结构域的延伸识别逆转录转座子RNA并引导3 '端进入RT活性位点以进行逆转录模板。研究者使用Cas9在体外将R2重定向到非原生序列，提示未来可作为基于可重编程RNA的基因插入工具。
原文链接
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg7883
Cell
本周无
2023.4.03~2023.4.09
子刊刊登文章
01
Molecular Cell
4.06
“Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease”
02
Nature Structural & Molecular Biology
4.03
“DNA segment capture by Smc5/6 holocomplexes”
03
Nature Communications
4.03
1.“Structure and mechanism of oxalate transporter OxlT in an oxalate-degrading bacterium in the gut microbiota”
4.05
2.“Structure and function of the metagenomic plastic-degrading polyester hydrolase PHL7 bound to its product”
4.05
3.“Extended DNA threading through a dual-engine motor module of the activating signal co-integrator 1 complex”
4.05
4.“Structural mechanism of a drug-binding process involving a large conformational change of the protein target”
4.05
5.“Structure of the heterotrimeric membrane protein complex FtsB-FtsL-FtsQ of the bacterial divisome”
4.05
6.“Oncogenic CALR mutant C-terminus mediates dual binding to the thrombopoietin receptor triggering complex dimerization and activation”
4.07
7. “Crystal structure of a highly conserved enteroviral 5′ cloverleaf RNA replication element”
4.08
8.“Improving the generalizability of protein-ligand binding predictions with AI-Bind”
4.08
9.“The intestinal MUC2 mucin C-terminus is stabilized by an extra disulfide bond in comparison to von Willebrand factor and other gel-forming mucins”
4.08
10.“Conformational cycle of human polyamine transporter ATP13A2”
04
Science Advances
4.05
“A conserved oligomerization domain in the disordered linker of coronavirus nucleocapsid proteins”
转自：“水木未来资讯”微信公众号
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