Science Advances | 四川大学徐建国/陈耀辉等合作揭示牙釉质型颅咽管瘤细胞图谱和生物学特征

尽管近年来显微神经外科技术有所改善，但牙釉质型颅咽管瘤(ACP)的预后仍不理想。究其原因之一是ACP的细胞图谱和生物学特征尚不清楚。

2023年4月12日，四川大学徐建国、陈耀辉和香港大学Zhang Gao共同通讯在Science Advances在线发表了题为“Single-cell RNA sequencing highlights intratumor heterogeneity and intercellular network featured in adamantinomatous craniopharyngioma”的研究论文，该研究对44,038个单细胞转录组谱进行了整合分析，以描述ACP中肿瘤内异质性和肿瘤微环境(TME)的格局。

依据结果，该研究定义了具有独特表达特征的四种主要肿瘤细胞状态，进一步揭示了ACP的组织病理学特征，并阐明了未知的ACP细胞图谱。伪时间分析提示了特定肿瘤细胞状态之间的潜在进化轨迹。值得注意的是，在ACP中发现了明显的少突胶质细胞谱系，这与免疫浸润和神经损伤有关。此外，该研究还描述了TME中基于细胞间通讯的肿瘤中心调控网络。总之，该研究发现为破解ACP的肿瘤异质性提供了独特的资源，这将提高临床诊断和治疗策略。

牙釉质型颅咽管瘤(ACPs)是一种罕见的颅内肿瘤，往往发生在鞍区，起源于胚胎畸形的颅咽上皮(外胚层的残余，也称为Rathke 's pouch)。流行病学统计数据发现ACP患者呈现双峰年龄分布，主要是5至14岁的儿童和50至74岁的成人。即使极为罕见的ACP病例也发生在产前和新生儿期。ACP通常发生于儿童和青少年，约占儿童脑瘤的6 - 9%。作为儿童时期最常见的下丘脑-垂体轴病变，ACP会对患者的内分泌稳态、生长和发育造成灾难性损害。组织病理学上，ACP的特征是囊肿，典型的突出钙化和胆固醇晶体。肿瘤上皮的指状突起形成于肿瘤与正常组织的交界处，并侵入周围重要的神经结构。这种侵略性的生物行为使治疗具有挑战性，并导致预后不良。

手术仍然是ACP的一线治疗方法。然而，考虑到肿瘤的侵袭性以及肿瘤与垂体柄、视交叉、特别是下丘脑位置的密切关系，全切除极具挑战性，常导致严重的神经功能损害和不良预后。此外，部分切除常引起肿瘤复发。因此，仅靠手术无法解决ACP引起的临床问题，有必要开发一种能够有效消除肿瘤并减少对周围正常结构损害的精准治疗方法。目前迫切需要进一步深入了解ACP的生物学特性以及ACP起源和发展背后的分子机制。

由于缺乏成熟细胞系和类器官模型，ACP肿瘤生物学及其肿瘤微环境的基础研究进展缓慢。既往研究支持ACP复杂的组织学结构，但其细胞组成和功能特征尚不明确，阻碍了对其肿瘤发生机制的深入探索。病理染色可显示ACP特殊的内部组织，主要由栅栏状上皮细胞层、螺旋状细胞簇、角蛋白结节和星状网组成。这种组织学结构的多样性可能导致细胞功能的显著差异。ACP通常被认为是由Catenin Beta 1 (CTNNB1)基因外显子3突变驱动的。激活CTNNB1的突变可以阻止其编码蛋白β-catenin的正常降解，导致其在细胞核中积累并诱导WNT通路的持续激活。

在一项使用自发性ACP小鼠模型的研究中，含有抗降解β-catenin形式的SOX2+成人垂体干细胞成功诱导了具有ACP特征的肿瘤发生。然而，β-catenin仅在散发性细胞中出现细胞核聚集，而大多数细胞均表现出正常的β-catenin膜定位，提示ACP潜在的肿瘤异质性。此外，针对β-catenin的治疗策略一直不太有效，这表明可能有多种潜在因素参与了肿瘤的进展过程。

慢性炎症和中枢神经系统功能损害与患者预后、生活质量和生存密切相关，并伴随ACP的大部分发展过程。然而，分子机制尚不清楚。在ACP侵入脑组织过程中产生的反应性胶质瘢痕围绕在肿瘤周围，赋予ACP一个包含不同免疫细胞和胶质细胞的独特肿瘤微环境(TME)。该研究团队之前的研究为ACP组织中免疫细胞的功能和临床意义提供了见解。

与大多数脑肿瘤相比，缺乏血脑屏障的限制使得ACP更频繁地接触浸润的免疫细胞。因此，需要进一步全面地描述ACP的免疫景观。此外，作为ACP侵入脑组织的缓冲带，胶质疤痕组织富含丰富的星形胶质细胞和少突胶质细胞谱系细胞(OLs)，这些细胞在重塑局部组织微环境中发挥着潜在的重要作用，促进了ACP的进展。考虑到中枢神经系统ACP的严重损伤是不可避免的，如内分泌缺陷(52 ~ 87%)和视觉障碍(62 ~ 84%)，剖析肿瘤与胶质瘢痕之间的相互作用是至关重要的。

单细胞转录组分析鉴定ACP中的细胞类型（图源自Science Advances ）

该研究对44,038个单细胞转录组谱进行了整合分析，以描述ACP中肿瘤内异质性和肿瘤微环境(TME)的格局。依据结果，该研究定义了具有独特表达特征的四种主要肿瘤细胞状态，进一步揭示了ACP的组织病理学特征，并阐明了未知的ACP细胞图谱。伪时间分析提示了特定肿瘤细胞状态之间的潜在进化轨迹。值得注意的是，在ACP中发现了明显的少突胶质细胞谱系，这与免疫浸润和神经损伤有关。此外，该研究还描述了TME中基于细胞间通讯的肿瘤中心调控网络。总之，该研究发现为破解ACP的肿瘤异质性提供了独特的资源，这将提高临床诊断和治疗策略。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adc8933

转自：“iNature”微信公众号

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