Nature子刊│西安交通大学贺健康团队开发叶脉导向策略，用于具有组织样功能的大规模心脏构建

再现天然心肌的复杂结构、机械和电生理特性对于构建功能性心脏组织至关重要。

2023年4月12日，西安交通大学贺健康团队在Nature Communications发表题为“Leaf-venation-directed cellular alignment for macroscale cardiac constructs with tissue-like functionalities”的研究论文，该研究报告了一种叶脉导向的策略，该策略能够将细胞-水凝胶混合物以预定模式压缩和重塑为高度排列和密集的组织。该策略有助于沿分层通道排列细胞的互连管状结构。

与随机分布的细胞相比，来自新生大鼠心肌细胞的工程叶脉定向心脏组织表现出先进的成熟和功能，如可检测的电生理活动、宏观同步收缩和上调成熟基因。该研究证明人类诱导的多能干细胞衍生的叶静脉导向心脏组织随着时间的推移具有明显的结构和功能改善。使用弹性支架，叶静脉导向的组织被组装成具有编程机械性能的3D厘米级心脏结构，可以通过管道输送而不影响细胞活力。该研究的策略可以产生具有多方面功能的心脏结构，以满足临床需求。

成功设计功能性心脏组织在疾病建模、心脏毒性测试和数百万患者受损心肌再生方面具有巨大前景。作为一种复杂而高效的泵，哺乳动物的心脏在其结构和功能上具有一些关键特征：（i）高度排列和密集堆积的心肌细胞（CMs）诱导细胞间连接，协调心肌的机电活动和收缩力;（ii）分层血管网络有效地运输广泛的氧气和营养物质，以满足心肌的极高代谢需求；（iii）心肌的仿生各向异性机械性能，在圆周和纵向上具有不同的有效刚度，以支持心脏舒张和收缩。因此，理想的心脏结构应该类似于天然心脏组织的关键结构、生理和功能特性。此外，潜在的治疗应用还有其他要求，例如临床相关的大小，细胞外基质（ECM）微环境以及适宜操作和体内植入的适当强度。

考虑到天然心肌的结构组织和生物学功能之间的高度相关性，在过去的几十年中，人们已经投入了广泛的努力来复制具有仿生细胞外结构或多种成分的心脏结构，以引发心肌组织样功能。以前，已经开发了许多由高度排列的微加工凹槽或静电纺丝微/纳米纤维组成的合成支架，以模拟各向异性心肌结构，为直接细胞定向提供地形线索。然而，这些支架缺乏对细胞整合至关重要的ECM生物学线索，并且无法重建仿生各向异性刚度和分层脉管系统。另外，尚未实现在单一策略中生成具有受控细胞取向、机械各向异性和分层血管前网络的大规模功能性心脏组织的综合能力。

为了应对上述挑战，该研究报告了一种叶静脉定向（LVD）策略，用于产生血管前的功能性心脏结构，能够重现天然心肌的各向异性结构和电生理特征。叶脉是一种自然优化的分层网络，由紧密堆积的细胞和排列的纤维组成，可以作为动作电位传递的关键通道。此外，叶脉在层次结构和高效流体输送功能方面与哺乳动物脉络系统非常相似。受这些相似性的启发，该研究利用叶静脉网络将细胞/水凝胶杂交体的自组装引导到具有生理相关的紧密排列和强大功能的组织结构中。

可注射递送3D LVD -心脏组织构建物（图源自Nature Communications ）

结果表明，LVD高度排列和密集排列有利于工程心脏组织的分化，成熟，跳动和电生理活动，可检测的电生理活性，明显的局部场电位以及CM特异性蛋白质和成熟基因的上调。此外，在电流体动力学（EHD）打印支架的支持下，工程LVD组织被转移并组装成具有编程机械性能的3D血管前心脏结构。具有临床相关尺寸的3D构建体可以通过管道卷起并输送，然后在注射后恢复其初始形状，而不会影响细胞活力和结构完整性，从而证明了其微创植入的潜力。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37716-1

转自：“iNature”微信公众号

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