Gut | 香港中文大学郑诗乐/沈祖尧发现PPARγ拮抗剂可逆转肝细胞癌免疫检查点治疗耐药

治疗诱导的肿瘤微环境(TME)重塑是癌症治疗的主要障碍。由于大多数肝细胞癌(HCC)患者对抗程序细胞死亡(配体)-1(抗PD-L1)疗法表现出原发性或获得性耐药，但未有研究探索肿瘤适应免疫检查点靶向的机制。

2023年4月5日，香港中文大学郑诗乐及沈祖尧共同通讯在Gut  （IF=31）在线发表了题为“Milk-derived extracellular vesicles protect intestinal barrier integrity in the gut-liver axis”的研究论文，该研究在具有免疫能力的同基因小鼠连续原位植入经过抗PD-L1处理HCC细胞构建了两个免疫治疗耐药HCC模型，并通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)、基因组和免疫谱分析该模型的肿瘤。通过慢病毒介导的敲低和药理抑制研究了关键信号通路，并通过pembrolizumab (NCT03419481) II期试验的HCC肿瘤活检的scRNA-seq分析进一步验证了这一途径。该研究发现抗PD-L1耐药肿瘤在免疫功能正常但没有明显遗传改变的免疫功能低下小鼠中能生长，并且比母系肿瘤大10倍，并伴有髓源性抑制细胞(MDSC)在瘤内积聚，对耗尽的CD8+ T细胞转化和排斥的细胞毒性。

在机制上，肿瘤细胞内上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)转录激活血管内皮生长因子-A (VEGF-A)的产生，以驱动MDSC扩张和CD8+ T细胞功能障碍。该研究结果表明，在原位和自发性HCC模型中使用选择性PPARγ拮抗剂触发免疫抑制-刺激TME转换，并使肿瘤对抗PD-L1治疗再敏感。重要的是，40%(6/15)对pembrolizumab单抗耐药的HCC患者表现出肿瘤PPARγ高表达。此外，在多种癌症类型中，较高的PPARγ基线表达与抗PD-L1治疗患者较差的生存期相关。该研究发现了一种适应性耐药程序，肿瘤细胞通过PPARγ/VEGF-A介导的TME免疫抑制逃避免疫检查点靶向，该研究为对抗HCC的免疫治疗耐药提供了一种策略。

免疫检查点阻断(ICB)疗法已经改变了包括肝细胞癌(HCC)在内的实体恶性肿瘤的治疗前景。HCC目前是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因。然而，肿瘤内的免疫抑制肿瘤微环境(TME)阻止了细胞毒性T淋巴细胞浸润，从而限制了ICB对HCC患者的反应。值得注意的是，最近一项由程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂atezolizumab和靶向血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体bevacizumab联合ICB治疗的一线III期IMbrave150试验将客观缓解率(ORR)提高到27%，这可能归因于TME的抗血管生成免疫调节。尽管取得了这一突破，但由于原发性或获得性耐药，高比例的HCC患者仍然不能从这一新标准的治疗中受益。

由肿瘤细胞中PD-L1的上调介导的适应性耐药，以及由此导致的TME中的T细胞功能障碍，是一种经典的肿瘤免疫逃避机制。在癌症进展过程中，微环境、随机遗传和表观遗传改变导致了不同的癌细胞可塑性，从而导致了肿瘤的异质性和治疗耐药性。鉴于肿瘤-免疫相互作用的进化性质，肿瘤适应性免疫反应在临床上可能表现为对PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)阻断物的原发性或获得性抗性。然而，对癌细胞如何适应ICB诱导的免疫攻击的理解仍然不完整，特别是在HCC 肿瘤微环境中。

肿瘤适应性转录程序逃避免疫检查点靶向的工作模型（图源自Gut ）

单细胞RNA测序(scRNA-seq)是一种解剖肿瘤异质性、TME的细胞和分子连接以及可能影响治疗反应的细胞状态转变的方法，特别是在癌症免疫治疗的背景下。目前在涉及HCC的临床前模型和临床研究中缺乏单细胞分析。由于TME的独特环境可能对治疗反应产生重大影响，因此常用的皮下同基因移植模型不能反映肿瘤发展的复杂器官特异性方面，这些方面也会影响免疫治疗反应。虽然基因工程小鼠模型可能更好地接近TME，但它们往往具有低突变负担，这可能限制其转化潜力。动态肿瘤-免疫相互作用建模的进展对于理解ICB耐药机制至关重要。

该研究在具有免疫能力的同基因小鼠连续原位植入经过抗PD-L1处理HCC细胞构建了两个免疫治疗耐药HCC模型，探讨ICB治疗诱导的肿瘤适应机制。该研究利用正在进行的pembrolizumab (NCT03419481) II期试验中从HCC患者中收集的基线和治疗中的活检样本，通过综合单细胞分析揭示了一种肿瘤适应性转录程序，通过免疫抑制TME重塑逃避PD-L1/PD-1阻断的治疗压力。该研究结果进一步证明，ICB治疗联合靶向新出现的过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)信号可以避免多个原位和自发HCC模型中的ICB耐药。这项研究将提供一种新的精确癌症免疫治疗策略，以阻断HCC细胞的特定免疫逃逸途径。

原文链接：

https://gut.bmj.com/content/early/2023/04/04/gutjnl-2022-328364

转自：“iNature”微信公众号

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