NSR | 北京大学汤富酬等团队合作通过单细胞测序技术揭示了胃癌瘤内异质性的分子特征​

人类胃癌是一种高致死率的疾病，但潜在的多组学分子特征仍不清楚。

2023年4月11日，北京大学汤富酬及Xin Zhou共同通讯在National Science Review（IF=23）在线发表了题为“Integrative single-cell multiomics analyses dissect molecular signatures of intratumoral heterogeneities and differentiation states of human gastric cancer”的研究论文，该研究对人类胃癌进行了多区域采样、平行单细胞多组学测序和综合分析。该研究发现了胃癌细胞常见的转录组改变，如与正常胃功能相关的基因异常下调，KRT7、PI3、S100A4等基因上调。令人惊讶的是，正常结肠上皮细胞中高表达的基因在癌细胞中也有异常和普遍的上调，这可能部分受到启动子染色质可及性和DNA甲基化水平的调控。

该研究结果揭示了胃癌的单细胞DNA甲基化组景观，并确定了候选DNA甲基化生物标志物，如TMEM240和HAGLROS的高甲基化启动子，TRPM2-AS和HRH1的低甲基化启动子。此外，在单细胞水平上系统地揭示了遗传谱系、DNA甲基化和转录组簇之间的关系。该研究发现DNA甲基化异质性主要存在于不同遗传谱系的癌细胞之间。此外，该研究发现在同一患者的原发肿瘤中，分化状态较差的癌细胞的DNA甲基化水平往往高于分化状态较好的癌细胞，但仍低于正常的胃上皮细胞。分化状态较差的癌细胞也普遍下调MUC1表达和免疫相关通路，CD8+ T细胞浸润较差。该研究使用整合单细胞多组学分析分析了人胃癌瘤内异质性和分化状态的分子特征。

胃癌（GC）是一种高度异质性的疾病，在世界范围内具有很高的发病率和死亡率。胃癌的肿瘤异质性涉及组织病理学、遗传学、表观遗传学和转录组学方面。GC的组织病理学异质性表现为组织病理学亚型的多样性。Lauren分类法将胃癌分为肠型和弥漫性两种类型，同时包含两种类型成分的肿瘤归为混合型。WHO分类是另一种组织病理学分类系统，将GC分为更详细的组织病理学亚型和分化状态，如乳头状/管状/粘液腺癌(ADC)、低内聚性癌、印环细胞癌、神经内分泌癌(NEC)、肝样腺癌(HAS)和混合癌。

虽然不同组织病理学的肿瘤在临床行为上存在显著差异，但目前基于组织病理学的分类在指导GC患者治疗方面的临床应用仍然很少。其中一个核心原因是对于不同组织病理学亚型的分子基础和致癌靶点的认识有限。进一步研究GC的分子机制并确定不同亚型的特定分子机制是当务之急。

肿瘤内异质性(ITH)已被广泛报道，对肿瘤的准确诊断和个性化治疗提出了严峻的挑战，并可能导致耐药、肿瘤复发、转移和患者预后不良。在多种基于组织病理学的亚型中，GC混合癌是严重ITH的代表性例子，患该病的患者内部包含多个组织病理学成分，如混合腺-神经内分泌癌(MANEC)。混合型GC缺乏特异性有效的治疗策略，预后较单纯ADC型GC差，易发生远处复发。

单细胞多组学分析胃癌异质性示意图（图源自National Science Review ）

目前已经存在些关于GC的分子研究。肿瘤基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)和亚洲癌症研究小组(Asian Cancer Research Group)等大规模分子分析研究已经确定了GC的分子亚型，为组织病理学分类提供了重要的补充。然而，这些研究基于批量测序技术，在每个肿瘤中捕获ITH的能力有限。

单细胞测序为表征ITH提供了强大的工具，最近几项单细胞RNA-seq研究揭示了GC的ITH。例如，Zhang等人鉴定了一组胃ADC的分化相关基因。然而，他们主要关注于胃ADC的转录组，而其他组学和非ADC亚型以及混合型GC在很大程度上未被探索。GC的基因组、DNA甲基化组和转录组之间的关系尚未在单细胞水平上得到系统的揭示。因此，迫切需要在单细胞多组学水平上更全面地揭示胃癌的异质性，为临床治疗策略提供新的见解。

该研究通过超高分辨率的单细胞测序技术分析多组瘤内异质性，并确定GC不同分化状态的具体分子基础。该研究进行了多区域采样，进行单细胞多组学测序(可以同时分析同一个体细胞的遗传、表观遗传和转录组特征)，并对人类GC进行了并排的组织病理学分析，从而对ITH和GC的潜在分子基础有了更深入的了解。该研究的单细胞多组学测序和多区域采样策略能够识别癌细胞普遍存在的分子改变，解剖癌细胞不同分化状态的ITH和多组学分子特征，为理解胃癌的分子基础提供新的见解。

原文链接：

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwad094/7115329

转自：“iNature”微信公众号

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