JCI | 中山大学刘超等团队合作开发新型肝细胞癌疫苗，联合PD-L1抗体可有效抑制肝细胞癌进展

许多肝细胞癌(HCC)患者对一线免疫检查点抑制剂治疗无反应。有效的癌症疫苗免疫是免疫治疗的一种有吸引力的替代方法。然而，其疗效在临床前研究中仍未得到充分评估。

2023年4月11日，中山大学刘超和夏威夷大学陈昕共同通讯在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表了题为“Combination of AFP vaccine and immune checkpoint inhibitors slows hepatocellular carcinoma progression in preclinical models”的研究论文，该研究以HCC相关自身/肿瘤抗原--α胎蛋白(AFP)为基础构建疫苗免疫治疗来治疗AFP (+)肝癌小鼠。该研究发现AFP免疫在体内能有效诱导形成AFP特异性CD8+ T细胞。然而，这些CD8+ T细胞表达衰竭标志物，包括PD1、LAG3和Tim3。

AFP疫苗在肿瘤形成前可有效预防c-MYC/Mcl1肝癌起始，而对成熟的c-MYC/Mcl1肿瘤无效。同样，抗PD1和抗PD-L1单药治疗在小鼠HCC模型中没有疗效。与此形成鲜明对比的是，AFP免疫联合抗PD-L1治疗可显著抑制大多数肝肿瘤结节的HCC进展，而联合抗PD1则可减缓肿瘤进展。从机制上讲，该研究结果表明在这种联合治疗中，HCC固有的PD-L1表达是抗PD-L1的主要靶点。值得注意的是，联合治疗在cMet/β-Catenin小鼠HCC模型中具有相似的治疗效果。这些发现提示联合AFP疫苗和免疫检查点抑制剂可能对AFP (+) HCC治疗有效。

肝细胞癌(HCC)占大多数原发性肝肿瘤，是世界上最致命的恶性肿瘤之一。大多数HCC是在晚期才被诊断出的，当时可用的治疗方案有限。多年来，多激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)和lenvatinib是一线药物治疗方案，尽管它们只能为进展性HCC患者提供有限的生存益处。免疫检查点抑制剂(ICI)靶向程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)及其配体PD-L1(也称为CD274)，以及细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)在治疗一些实体肿瘤中的成功，引发了人们对将免疫治疗应用于HCC的巨大兴趣。最近，Atezolizumab(抗PD-L1) + Bevacizumab(抗VEGF)和tremelimumab(抗CTLA4) + durvalumab(抗PD1)联合治疗HCC取得的突破，证明了免疫治疗在HCC治疗中的前景。

甲胎蛋白(AFP)是胚胎发育过程中由卵黄囊和胎儿肝脏产生的主要血浆蛋白。AFP水平在出生后迅速下降，并在大多数HCC肿瘤中重新表达，在临床中作为诊断性生物标志物。AFP在成人中的功能尚不清楚;尽管如此，它是一个很有前途的肝癌免疫治疗的潜在靶点。Butterfield等人首次发现了4个HLA - A0201限制性AFP表位，并开发了基于AFP肽的HCC疫苗。这项开创性的工作表明，在胸腺的负选择过程中，AFP识别T细胞并没有完全从T细胞库中删除。由于检测到适度的AFP特异性CD8+ T细胞反应，这些发现为HCC免疫治疗建立了一个潜在的靶点。该研究团队进行了一项I/II期临床试验，以评估这四种AFP肽脉冲注射到HCC患者后，树突状细胞(DC)的免疫效率。接种后检测到对至少一种肽有中度的AFP特异性T细胞反应。然而，在这些患者中没有观察到显著的临床益处，这表明可能需要其他方法来增强这种抗肿瘤反应。

AFP疫苗有效抑制肿瘤生长（图源自Journal of Clinical Investigation ）

此前，一项研究报道了基于Epitoptimizer算法，多个AFP表位可以与小鼠主要组织相容性复合体(MHC) I分子结合。进一步的氨基酸修饰被用来增加多肽对MHC-I的亲和力。优化后的AFP499和AFP212肽诱导高AFP抗原特异性T细胞。在AFP启动和增强免疫策略之后，肿瘤中出现了更多的CD8+ T细胞浸润，AFP499和AFP212肽显著延缓了皮下和DEN诱导的小鼠HCC的发展。这些研究表明AFP疫苗可以帮助预防或延缓HCC的形成。然而，这种方法是否对现有的HCC病变有治疗效果仍然未知。

该研究发展了AFP疫苗接种策略(AFP慢病毒prime + AFP499肽增强)，并在c-MYC/Mcl1和cMet/β-Catenin小鼠HCC模型中探索治疗效力。该研究结果表明AFP免疫对肝癌的抗肿瘤活性有限。然而，联合接种AFP疫苗和抗PD-L1抗体能强烈抑制HCC的进展，说明这种联合免疫疗法治疗HCC的有效性。

原文链接：

https://www.jci.org/articles/view/163291

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！