PNAS | 浙江大学吕志民/青岛大学方靖揭示糖酵解酶烯醇化酶-1促进胆碱磷脂代谢和肿瘤细胞增殖

胆碱磷脂代谢异常上调是癌症的新特征，而胆碱激酶α ( choline kinaseα，CHKα )是磷脂酰胆碱生成的关键酶，通过未明确的机制在多种人类癌症中过表达。

2023年4月3日，浙江大学吕志民及青岛大学方靖共同通讯在PNAS 上在线发表题为“The moonlighting function of glycolytic enzyme enolase-1 promotes choline phospholipid metabolism and tumor cell proliferation”的研究论文，该研究证明了在人胶质母细胞瘤标本中，糖酵解酶烯醇化酶- 1 ( ENO1 )的表达水平与CHKα的表达水平呈正相关，并且ENO1通过翻译后调节紧密地控制CHK α的表达。在机制上，ENO1和泛素E3连接酶TRIM25都与CHKα相关。肿瘤细胞中高表达的ENO1与CHKα的I199 / F200结合，从而破坏CHKα与TRIM25的相互作用。

该缺失导致TRIM25介导的CHKα在K195位点的多聚泛素化被抑制，稳定性增加，胶质母细胞瘤细胞胆碱代谢增强，脑肿瘤生长加速。此外，ENO1和CHKα的表达水平与胶质母细胞瘤患者的不良预后相关。这些发现强调了ENO1在胆碱磷脂代谢中的重要作用，并为通过糖酵解和脂类酶之间的对话来综合调节癌症代谢提供了前所未有的见解。

肿瘤细胞的生长和增殖需要磷脂双分子层膜的主要成分磷脂酰胆碱( PC )的大量产生。在PC合成途径中，胆碱激酶( choline kinases，CHKs )磷酸化胆碱生成磷酸胆碱，然后转化为胞苷二磷酸-胆碱，继而生成PC。CHKs有两种异构体：CHKA编码的CHK α和CHKB编码的CHK β，它们在结构上和组织表达模式不同。在哺乳动物细胞中，只有CHK α在维持PC生物合成中具有核心作用，而CHK α在人类肿瘤发生中具有广泛意义。

CHK α过表达促进肿瘤细胞增殖和存活，已在40 - 60 %的人类肿瘤中被检测到，并且与早期非小细胞肺癌、肝细胞癌和前列腺癌患者的不良预后相关。在临床上，通过磁共振波谱( MRS )和波谱成像( MRSI )检测CHK α依赖的胆碱代谢物在癌症诊断和监测肿瘤对抗癌治疗的反应方面显示出巨大的优势。然而，CHK α在癌症中过度表达的机制，特别是翻译后调控的参与，在很大程度上仍不清楚。

ENO1水平与CHKα水平及GBM的临床侵袭性呈正相关（图源自PNAS ）

烯醇化酶是一种糖酵解金属酶，催化2 -磷酸甘油酸( 2-PG )转化为磷酸烯醇式丙酮酸( PEP )，在糖酵解过程中起关键作用。烯醇化酶在哺乳动物中有3种异构体：α -烯醇化酶(烯醇酶-1、ENO1)，在大多数组织中广泛表达；β -烯醇化酶( ENO3 )，主要在肌肉组织中表达；γ -烯醇化酶( ENO2 )，主要在神经组织中表达。与CHK α类似，ENO1在多种类型的癌症中过表达，其过表达预示着胃癌和头颈癌患者的不良生存。虽然ENO1的表达与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭有关，但ENO1在肿瘤生长中是否具有任何非经典功能尚不清楚。

该研究证明了ENO1与CHKα相互作用，并通过取消泛素E3连接酶三结构域蛋白25 ( TRIM25 )与CHKα的结合以及TRIM25依赖的CHKα泛素化和降解来紧密调控CHKα的表达。ENO1稳定的CHKα促进脑肿瘤中的胆碱代谢和随后的肿瘤生长。这些发现强调了ENO1在胆碱磷脂代谢中的重要作用，并为通过糖酵解和脂类酶之间的对话来综合调节癌症代谢提供了前所未有的见解。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2209435120

转自：“iNature”微信公众号

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