STTT | 上海交通大学赵维莅/许彭鹏开发弥漫性大B细胞淋巴瘤遗传分型的简化算法

遗传分类有助于揭示弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的分子异质性和治疗意义。

2023年4月10日，上海交通大学赵维莅及许彭鹏共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Simplified algorithm for genetic subtyping in diffuse large B-cell lymphoma”的研究论文，该研究开发了一种弥漫性大B细胞淋巴瘤遗传分型的简化算法。该研究对337例新诊断的DLBCL患者进行了全外显子组/基因组测序、RNA测序和荧光原位杂交，基于35个基因突变和3个基因(BCL2、BCL6和MYC)重排的信息，建立了一个简化的38基因算法(称为“LymphPlex”)，确定了7种不同的遗传亚型。对1001例DLBCL患者的扩展验证揭示了每个遗传亚型的临床相关性和生物学特征。

TP53Mut亚型预后较差，主要表现为p53信号调控异常、免疫缺陷和PI3K激活；MCD样亚型与不良预后、活化B细胞(ABC)来源、BCL2/MYC双表达和NF-κB激活相关；BN2样亚型在ABC-DLBCL中预后良好，并以NF-κB激活为特征。N1样和EZB样亚型分别以ABC-DLBCL和生发中心B细胞(GCB)DLBCL为主；EZB样MYC+亚型以免疫抑制肿瘤微环境为特征，而EZB样MYC-亚型以NOTCH激活为特征；ST2样亚型在GCB-DLBCL中表现出良好的预后，并具有间质-1调制的特点。基因亚型引导的靶向药物联合免疫化疗取得了令人鼓舞的临床疗效。总的来说，“LymphPlex”提供了高疗效和可行性，代表着基于机制的DLBCL靶向治疗向前迈进了一步。

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，是一种分子异质性的实体。使用利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)的免疫化疗有可能治愈DLBCL，但大约40%的患者会复发或进展性疾病。由于DLBCL的生物学复杂性，将标准免疫化疗与靶向特定途径的有前途的新型药物相结合来改善治疗结果的尝试遇到了困难。因此，非常希望通过简化算法进一步揭示DLBCL的分子异质性，这可能有效地转化为治疗用途，从而提高结果预测的准确性和靶向治疗的疗效。

至于DLBCL的分类，一种基于荧光原位杂交(FISH)检测MYC、BCL2和/或BCL6重排的策略是DLBCL的分类策略。世界卫生组织对淋巴样肿瘤分类的最新修订认识到，高级别B细胞双/三重打击淋巴瘤，伴MYC重排和BCL2和/或BCL6重排，是与侵袭性行为和不良预后相关的特定实体。基因表达谱可以根据起源细胞(COO)区分三种分子亚型，将DLBCL病例分为活化B细胞样(ABC)、生发中心B细胞样(GCB)和未分类亚型。COO的区别已被证明具有预后价值，因为ABC-DLBCL患者对标准治疗的反应通常不如GCB-DLBCL患者。此外，COO分类有助于理解DLBCL患者对靶向治疗的异质反应。由于COO的区别并不能完全解释R-CHOP或靶向治疗后DLBCL患者的不同治疗结果，额外的遗传复杂性仍有待定义。

DLBCL基因亚型的基因表达特征（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

基因组研究可以说明DLBCL的遗传改变，并有助于遗传亚型的分类。GenClass算法首先识别四种不同的遗传亚型，称为MCD、BN2、N1和EZB。最近，淋巴管算法已经确定了其他亚型，同时，定义了5个与COO相关的分子簇。此外，在靶向测序数据上使用聚类技术可以根据每个聚类中最丰富的遗传特征来描述结果聚类。有趣的是，上述基因亚型共享部分重叠的分类系统。MCD亚型与ABC-DLBCL相关，有助于NF-κB的过度激活，预后不良。BN2亚型包括靶向BCR依赖的NF-κB通路的突变。EZB亚型与GCB-DLBCL相关，表现出染色质修饰剂的频繁突变，预后良好。这些发现表明，基因亚型有助于揭示DLBCL在致癌途径参与、基因表达谱、预后价值和治疗脆弱性方面的多样性。

综上所述，简化的LymphPlex基因亚型算法在DLBCL中表现出较高的疗效和临床实用性。淋巴管可以应用于石蜡活检，而不是冷冻活检，这表明临床应用具有良好的可用性。此外，淋巴管结果可以使用靶向测序数据输出，而不是WES/WGS数据，这简化了数据分析过程，确保其在多中心临床试验中的应用和基于遗传亚型的靶向药物的及时使用。这种简单而高效的算法有助于揭示DLBCL的分子异质性，从而为精准医疗时代的机制治疗设计做出贡献。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01358-y

转自：“iNature”微信公众号

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