本文明确了药物在中国获批验证性临床试验后的关键临床试验方案变更事项，并基于方案变更大小及其对药物临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了对不同分类对应的方案变更及风险控制要求等，旨在为申办者开展药物临床试验研究，药物监督管理部门进行变更风险管理等提供有益的技术指导和参考，提高临床研发效率和质量。
1、临床试验方案修订内容及分类
Ⅲ期临床试验方案，应包括描述临床试验各方面的详细主体信息，可以包括一般信息、背景信息、临床试验目标及目的、试验设计、受试者的选择和退出、受试者的治疗、有效性评价指标、安全性评价指标、统计学设计、质量控制和保证、伦理、数据处理和保存、数据监测或安全性监测等信息。
通常必须包含下列内容:
描述试验目标和目的;
申办者－ 研究者姓名、地址和任职资格声明与各位研究助理的姓名( 试验小组成员) 、要使用的研究机构名称和地址及审评IRB的名称和地址;
入选标准，排除标准和目标入组人数;
试验设计的描述，包括对照组类型( 若有) ，和用来减少受试者、申办者、研究者和统计分析人员偏差的方法描述;
经前期探索后确定给药剂量的方法、计划的最大剂量和受试者暴露于研究药物的持续时间; 为实现试验目的进行的观察和测量方法描述;
为了监测试验药在受试者中的作用和减小风险所采取的临床操作、实验室检查或其他措施的描述。上述内容应支持预期的临床试验方案科学设计，包括试验分组、研究人群和用法用量、待研究的适应症、待评价药物的一般方法、计划的试验持续时间。
随着临床试验的进行，可对临床试验方案进行适度的调整。根据方案修订内容对药物临床试验过程中安全性、有效性及对受试者安全性的影响程度和风险高低，可将临床试验方案变更划分为重大变更、中等变更和微小变更3 种类型，具体如下。
重大变更
药物安全性和有效性信息的重大改变，属于重大变更，是指临床试验过程中用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如: 用药人群变更，给药剂量超过前期探索阶段预设的最大用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。
此类变更主要涉及药物使用人群或剂量范围的扩大等安全有效性信息的变更，将直接影响药物的临床研究，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
重大变更主要包括以下情形:
此类变更需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
中等变更
中等变更主要包括安全性信息的变更且变更不影响药物实质性风险信息的评估:
此类变更可直接在国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 药物临床试验登记平台进行登记变更内容。
微小变更
微小变更是指不会改变药物使用安全性和有效性信息的变更。此类变更通常包括以下情形:
此类变更可直接在国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 药物临床试验登记平台进行登记变更内容。
2、临床试验方案风险管控
总体来说，中等和微小方案变更指的是可能影响风险信息和/或修订临床试验方案内容的字面意义上的变更。此类变更可直接在国家药品监督管理局药品审评中心( Center for Drug Evaluation，CDE) 药物临床试验登记平台进行登记变更内容。
重大方案变更指的是可能影响风险信息和/或修订临床试验方案内容的实质性变更并会对试验的科学性和安全有效性产生重大影响的修订。对于涉及重大方案变更的事项，一般需按法规要求提交补充申请或递交新的新药临床试验申请。
Ⅲ期临床方案一旦设定不能随意更改的变更主要指:
临床方案变更的审评过程中一般重点关注临床试验适应症是否变更，临床试验假设、统计分析方法，受试人群的选择，入排标准，主要及次要疗效终点指标，用药及观察周期，对照药的选择等对安全有效性有重大影响的关键要素，是否缺乏科学支持依据，是否对受试者造成新的安全性风险影响。
申办者提交临床试验方案修订案，建议包括以下内容: 说明对Ⅲ期方案有显著影响受试者安全性，或研究范围的任何变化，或研究的科学质量。
修订的更新内容包括:
①药物剂量或个体受试者暴露于药物的持续时间超过当前方案的用药时程，或受试者的数量显著增加。
②临床方案设计中的任何重大变更( 例如添加或删除对照组) 。
③增加新的药物警戒监测或程序，旨在改善对药物不良反应或不良事件的监测或可能降低其风险; 或放弃旨在监测药物安全性的方法或程序。
关键步骤包括:
①申请人已将临床方案变更提交给CDE 进行审评。
②变更内容已由IRB批准，并由IRB负责审查。
③新研究者。当增加新的研究者以执行先前提交的临床方案时，申办者应提交方案
修订案，申办者应在增加研究者后的30 d 内在CDE药物临床试验登记平台进行登记。
④内容和格式修订。应标注最新的版本号，并简要标注其与先前版本之间在临床上的区别。
⑤提交。申办者应将IRB审核通过的最新方案修订案在规定时限内CDE 药物临床试验登记平台进行登记。
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