Nature两篇论文：首次证明线粒体代谢物与炎症发作之间的关联

代谢产物延胡索酸在线粒体(细胞的动力所在)中的积累，可引起与癌症和自身免疫性疾病等疾病相关的炎症，相关研究发表在《自然》上。

肾脏细胞积累延胡索酸。

上线粒体呈品红色，细胞的遗传物质呈绿色。

一项新的研究首次表明，线粒体代谢物与炎症反应的激活之间存在联系。线粒体是我们细胞的功能单位，为细胞的运作完成重要的任务，即化学反应。这些任务之一是产生细胞生长和繁殖所必需的能量。

如果线粒体中的某些化学反应发生变化，疾病就会发生。例如，Krebs循环中延胡索酸水合酶 （Fumarate Hydratase, FH ）的缺陷，是线粒体中最重要的代谢途径之一，会导致人类肾癌的侵袭性形式。FH的丢失导致延胡索酸分子的积累，这有助于癌症的发展。因此，延胡索酸盐被称为致癌代谢物。

由Christian Frezza博士领导的研究小组，与剑桥大学的Prudent教授领导的研究小组一起开发了一种新的小鼠和细胞模型，加深对侵袭性肾癌的理解。在这些模型中，科学家可以暂时控制FH基因的沉默。通过结合高分辨率成像技术和精确的生化实验，科学家们已经证明延胡索酸盐会导致线粒体损伤。这反过来将线粒体的遗传物质释放到称为线粒体源性囊泡的小泡中。这些充满线粒体DNA (mtDNA)和RNA (mtRNA)的囊泡触发免疫反应，最终导致炎症。

Frezza教授说:“我们的研究首次显示了线粒体代谢物与炎症发作之间的相关性，而炎症可能是癌症和自身免疫性疾病的触发因素。基于这些发现，我们现在可以研究治疗患者的新方法，这将有望导致未来治疗癌症患者的新治疗策略的发展。”

此外，由Luke O 'Neill教授领导的都柏林三一生物医学科学研究所的一个小组与Christian Frezza的研究小组合作，在巨噬细胞中描述了类似的机制。巨噬细胞是体内负责清除有害微生物的细胞。在这里，研究人员发现巨噬细胞线粒体释放的线粒体RNA，而不是DNA，是炎症的主要触发因素。相关内容请见：Nature最新研究在了解炎症疾病进展过程取得了重要突破

在这篇文章中，研究人员发现FH在败血症模型中被抑制，败血症是一种经常致命的系统性炎症，可能发生在细菌和病毒感染期间。同样，在狼疮患者的血液样本中，FH显著降低。

O'Neill教授说:“因此，在这些疾病中恢复FH或靶向MDA5或TLR7，为迫切需要的新型抗炎疗法提供了令人兴奋的前景。”

“我们已经在FH和介导炎症性疾病的细胞因子免疫蛋白之间建立了重要的联系。我们发现，当FH被抑制时，线粒体释放RNA, RNA可以与关键蛋白“MDA5”和“TLR7”结合，并触发细胞因子的释放，从而恶化炎症。这一过程有可能成为治疗的目标。”

参考文献

Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunit

转自：“如沐风科研”微信公众号

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