雷公藤红素-结直肠癌机制-中科院1区

以下文章来源于Zto实验动物世界 ，作者Mr lucky yang

【写在前面】：本期推荐的是由中国科学院上海药物研究所药物研究国家重点实验室化学生物学研究中心、上海交通大学医学院中国教育部细胞分化和凋亡重点实验室病理生理学学系、6.南京中医药大学中药学院、中国科学院大学等研究团队合作近期发表于Sttt (IF38）的一篇文章。揭示雷公藤红素共价靶向过氧化物酶原1抑制结直肠癌机制。

【题目及作者信息】

Celastrol suppresses colorectal cancer via covalent targeting peroxiredoxin 1

【摘要】（阅读原文为主）

雷公藤红素是一种从中药植物雷公藤中分离出来的萜类天然产物，因其药理活性和抗肿瘤活性而被广泛研究。由于其严重的副作用，其临床应用受到严格的限制，而先前揭示的靶点和机制很少通过结构优化来降低其体内毒性。靶点识别对创新药物的开发具有深远的影响，组学数据已被广泛用于无偏不倚的靶点预测。然而，很难从数千个基因或蛋白质中富集特定表型的靶点，特别是对于具有广泛的良好活性的天然产物。在这里，我们开发了一个基于文本挖掘的web服务器工具，从查询的化合物的组学数据中丰富目标。然后确定过氧化物还蛋白1（PRDX1）为雷公藤红素Celastrol在结直肠癌中的ros操纵靶蛋白。我们解决的高分辨率晶体结构揭示了Celastrol与PRDX1独特的共价结合模式。通过晶体结构分析，合成了对PRDX1的效价和对PRDX2~PRDX6选择性提高的新型衍生化合物19-048。Celastrol和19-048均能有效抑制结直肠癌细胞的增殖。Celastrol和19-048对携带PRDX1敲除结直肠癌细胞的移植裸鼠的抗肿瘤作用明显降低。经Celastrol或19-048处理后，p53信号通路的几个下游基因显著上调。我们的研究结果表明，Celastrol的副作用可以通过结构修饰来减少，而抑制PRDX1是结直肠癌的治疗方法。

图文摘要

【前言】

雷公藤红素是从传统药物中分离出来的最有前景的药用天然产物之一；雷公藤红素作为一种五环三萜（图1a），从植物雷公藤中分离出来，因其药理活性而被广泛研究，包括抗肿瘤、抗肥胖，越来越多的证据表明，雷公藤红素对广泛的癌症细胞，包括前列腺癌症、癌症、乳腺癌症、黑色素瘤和胶质瘤，表现出有效的抗肿瘤效果。值得注意的是，在用雷公藤红素治疗的各种癌症细胞中经常观察到诱导凋亡和活性氧（ROS）。例如，雷公藤红素在膀胱癌症细胞中诱导ROS和生长抑制，而ROS抑制剂阻断了这种功效，而活性氧清除剂NAC（N-乙酰-L-半胱氨酸）阻断Celastrol诱导的细胞凋亡。在非小细胞肺癌H1299和肝细胞癌Hep-G2细胞中观察到类似的表型。雷公藤红素通过活性氧依赖机制对耐药结肠癌癌症细胞表现出有效的细胞毒性。

【结果部分】

1.一种新的OTTER靶标识别计算工具。

2.Celastrol是一种抗PRDX1过氧化物酶活性的共价抑制剂。

3.PRDX1与Celastrol复合物的晶体结构。

4.新衍生物19-048具有较高的效力和选择性。

5.Celastrol和化合物19-048通过靶向PRDX1抑制结直肠癌细胞的增殖。

6.转录组全RNA测序，以识别结直肠癌细胞中受Celastrol和化合物19-048影响的相关信号通路和基因。

7.Celastrol和化合物19-048通过靶向PRDX1抑制结直肠癌细胞移植瘤生长。

【结论与讨论】

雷公藤红素被认为是最有前景的天然药用产品之一。先前的证据表明，由于肿瘤的异质性，雷公藤红素通过不同靶点在不同的癌症细胞中发挥抗肿瘤作用。使用我们的新计算工具OTTER结合实验检测，PRDX1被确定为Celastrol在结直肠癌中的主要靶蛋白，因为其具有ROS依赖性抗肿瘤活性。这一发现与以前的证据基本一致，但可能由于癌症类型或实验条件的差异而存在不一致。考虑到越来越多的证据表明PRDX1参与各种癌症类型，并且在使用Celastrol治疗的癌症细胞中经常观察到ROS升高，PRDX1可能是Celastrol在其他ROS异常的癌症类型中的主要靶蛋白，此外这里还证实了癌症。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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