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Trends in Cancer: 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1:癌症、代谢和铁死亡中的多重角色

2023/4/18 14:59:33  阅读:247 发布者:

背景:

癌症进展是一个高度平衡的过程,由一系列精细调节的代谢途径维持。硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)是将饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸的脂肪酶,是脂肪酸代谢途径的关键调节因子。在几种癌症类型中,SCD1表达与不良预后相关。SCD1触发一种称为铁死亡的铁依赖性细胞死亡,而SCD1水平升高可保护癌细胞免受铁死亡。在临床前模型中,药物抑制SCD1单药治疗和联合化疗药物显示出良好的抗肿瘤潜力。

简介:

202345日,来自美国西奈山伊坎医学院肿瘤科的Triparna Sen教授课题组在Trends in CancerIF: 19.1)杂志上发表题为“Stearoyl coenzyme A desaturase-1: multitasker in cancer, metabolism, and ferroptosis”的文章[1]。本综述总结了SCD在肿瘤细胞进展、生存和铁死亡中的作用,并讨论了在未来临床试验中利用SCD1抑制的潜在策略。

主要结果:

硬脂酰辅酶A去饱和酶-1

硬脂酰辅酶A (CoA)去饱和酶1 (SCD;SCD1亚型)是一种在内质网(ER)中发现的酶,在脂肪酸从头合成中起着至关重要的作用。SCD1催化饱和脂肪酸(SFAs)转化为棕榈油酸和油酸(非必需脂肪酸)等Δ9-单不饱和脂肪酸(MUFAs)。人类和小鼠SCD(分别为hSCDmSCD)在序列和生化活性方面具有惊人的相似性。然而,hSCDmSCD在亚型上有所不同,hSCD有两种亚型(hSCD1hSCD5)mSCD有四种亚型(mSCD1mSCD2mSCD3mSCD4)hSCD1广泛表达,是更普遍的亚型,而hSCD5具有器官特异性,仅在脊椎动物中发现。mSCD1仅在脂肪生成组织中表达,mSCD2普遍表达于大多数组织,mSCD3mSCD4的表达具有组织特异性。SCD通过催化SFA生成MUFA所需的反应,维持SFAMUFA之间的重要平衡,这对调节脂质生物合成和细胞代谢至关重要。目前报道最多的两条脂肪生成途径是胰岛素和葡萄糖信号通路。

1:硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)在脂肪酸代谢(SFA/MUFA比值)和癌症进展中的作用概述

SCD1和癌症。

SCD1通过维持SFA/MUFA比值来调节细胞代谢,保持这一比值在维持细胞稳态、细胞增殖和生存中起关键作用。分裂的细胞扩大其脂肪酸库以保存其在子细胞中的功能。因此,在不同来源的肿瘤组织(如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌和甲状腺癌)中发现,富含MUFAs的脂质(主要是磷脂酰胆碱)含量增加,同时SFAsPUFAs水平降低。SCD1通过维持癌细胞的脂质生成,在肿瘤的形成、进展、侵袭和转移中发挥重要作用。

转化生长因子-β、血小板源性生长因子、表皮生长因子和胰岛素等细胞因子和激素可刺激SCD1的表达,这些细胞因子和激素直接参与新磷脂的产生和胆固醇的合成以及细胞的复制和增殖。之前的研究表明,在LNCaP细胞中过表达SCD1可显著增加细胞的增殖潜能。令人惊讶的是,前列腺癌临床前模型表现出相同的现象,其中SCD表达通过上调雄激素受体转录活性帮助肿瘤进展。在体外模型中,联合应用苯扎贝特和醋酸甲羟孕酮抑制SCD1可抑制髓性白血病和地方性伯基特淋巴瘤的进展。

此外,在甲状腺癌的临床前小鼠模型中,去除SCD1表达引起显著的退化。研究表明,SCD1的表达调控细胞周期进程;在肺癌细胞系和乳腺癌临床前动物模型中,SCD1表达的降低通过调节cyclin D1CDK6蛋白的水平导致细胞周期阻滞在G1期或G1/S期。在多种肿瘤中,SCD1表达的抑制也包括程序性细胞死亡,表明SCD1在肿瘤细胞凋亡中起着至关重要的作用。总之,SCD1的表达与癌症的进展密切相关,可作为晚期癌症患者的潜在治疗靶点。

2:癌症中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)的突变和表达情况

SCD1与肿瘤代谢。

细胞代谢失调是癌症的一个标志。因此,代谢酶对维持肿瘤细胞的稳态至关重要。代谢酶可通过减少死亡反应途径(如细胞凋亡、铁死亡)使癌细胞转换到其他更具侵袭性的状态或失去其最佳活性,从而使癌细胞持续存在。SCD1通过调节脂肪酸代谢参与代谢性疾病,包括肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化。

药理抑制SCD1已被证明通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)来消除葡萄糖介导的脂肪生成。此外,AMPK抑制降低了SCD1缺失细胞的增殖,而AMPK激活恢复了SCD1缺失细胞的增殖水平。SCD1还可以催化SFA酰基CoA生成MUFAs。抑制SCD1可降低MUFA含量,增加PUFA含量,为脂质过氧化提供相应底物。在培养物和同种异体移植物中,Ras去除细胞均对SCD1抑制有抗性。然而,细胞可以通过增加溶血磷脂的摄取和利用来靶向;清除机制将通过抑制SCD1Ras突变细胞中致敏细胞。因此,SCD1在糖酵解和脂代谢等重要代谢过程中的重要作用使其成为肿瘤治疗的一个有前景的靶点。此外,SCD1的表达与多种肿瘤的侵袭性相关,使其成为潜在的肿瘤预后生物标志物。

3:靶向硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)在癌症和免疫中的作用

SCD1与铁死亡调控。

越来越多的证据表明SCD1作为铁死亡介导的细胞死亡的调节因子发挥关键作用。铁死亡是一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡机制,由氧化多不饱和脂肪酸(PUFA)累积增加及其随后并入磷脂细胞膜引发。细胞内铁库的摄入或储存增加了可被还原型谷胱甘肽中和的活性氧的生成。然而,抑制活性氧可间接导致脂质过氧化物积累并启动铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4 (Glutathione peroxidase 4, GPX4)和长链酰基辅酶a合成酶4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4)是在铁死亡调控中发挥重要作用的酶。GPX4通过将脂质过氧化物转化为脂质醇来中和它们。GPX4失活导致氧化PUFA分子积累,促进铁死亡。ACSL4负责将PUFA部分内化到磷脂膜,这也触发了铁死亡。

MUFAs不易被过氧化;因此,在癌细胞中,SCD过表达诱导的MUFA产生增加可以防止铁死亡。体内研究发现MUFASREBP1-SCD1调控。SREBP1调节SCD1,而SCD1已被证明是铁死亡的主要调节因子。

此外,过表达SCD1显著降低了脂质过氧化物水平,这与外源性MUFA补充的结果一致。SCD1还表现出对胃癌和乳腺癌临床前小鼠模型的耐药性,通过降低细胞的抗铁死亡活性,从而促进细胞的生长和迁移。在这两种情况下,SCD1抑制均改善了这一作用,并且SCD1缺失后细胞的铁死亡更严重。抑制SCD1可诱导铁死亡,使癌细胞对铁死亡诱导剂增敏。因此,对于逃避铁死亡并且对诱导铁死亡有很大抵抗的侵袭性癌症(如肺癌亚型),单独靶向SCD1或联合常规化疗可能是一种潜在的治疗策略。

4:临床前和临床研究中的硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 (SCD1)抑制剂

SCD1在免疫调节中的作用。

免疫疗法彻底改变了癌症治疗。免疫检查点抑制剂(ICI)主要靶向程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1 (PD-1/ PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4),已被纳入晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和其他几种癌症患者的标准治疗程序。然而,在包括肺癌在内的几种侵袭性癌症中,免疫治疗的应答是短暂的,并且仅限于一小部分患者。癌细胞的免疫逃逸是设计有效的抗癌治疗策略的主要障碍。越来越多的证据表明SCD1与免疫逃逸相关,靶向SCD1可增强ICI的抗肿瘤免疫应答。

最近的一项研究表明,在临床前小鼠模型中,抑制癌细胞中的SCD1可通过CCL4介导的树突状细胞募集增强细胞毒性T细胞,并协同PD-L1阻断的抗肿瘤应答。最近的另一项研究报道,病理激活的中性粒细胞(PMNs),称为髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs),是抗肿瘤免疫的主要负性调节因子。这些PMN-MDSCs自发地发生铁死亡,这使它们具有更强的免疫抑制作用。虽然诱导铁死亡减少了微环境中PMN-MDSCs的数量,但铁死亡细胞释放免疫抑制分子的增强对细胞毒性T细胞具有抑制作用。因此,SCD1介导的铁死亡调节可以调节肿瘤的免疫逃逸,使抑制SCD1成为有吸引力的癌症免疫治疗联合策略。

结论和展望:

这篇综述展示了SCD1在一些最关键的细胞过程中的多方面作用,包括代谢和能量稳态,证明了它是一个非常有吸引力的抗癌靶点。尽管对SCD1生物学的理解取得了进展,并且大量的临床前研究已经将SCD1抑制介导的铁死亡诱导作为癌症的治疗靶点,但在临床前治疗策略和成功的临床试验之间仍然缺少一环。如图4所示,已有多种SCD1抑制剂在临床前癌症模型中进行了测试。数种SCD1抑制剂(A939572CVT- 1127MF-438CAY10566)成功地降低了多种类型癌症(包括肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌)的体外癌细胞活力和体内肿瘤生长。然而,这些药物的临床转化非常有限。SCD1抑制剂的临床转化不理想可归因于:(i)对靶点及其与癌细胞内在信号传导和肿瘤微环境的相互作用的不完全了解;(ii)现有SCD1抑制剂的脱靶效应导致药物相关毒性;(iii)缺乏生物标志物来选择可能从SCD1抑制剂单药或联合治疗中获益的最佳患者人群。因此,需要设计更好的联合临床试验,以实现有效的临床转化。为了克服这些缺点,我们提出,使用标准化疗、免疫治疗甚至铁死亡诱导剂靶向SCD1可能是调节复杂肿瘤微环境的最佳策略。最后,我们需要进一步了解在生存方面特别依赖SCD1的预测性生物标志物和疾病亚群。例如,之前的一项研究表明,在STK11/KEAP1突变型肺腺癌中,靶向SCD1显著比这些基因完整的肺癌更有效,强调了采用抑制SCD1作为抗癌治疗的个性化方法的必要性。

原文链接:DOI:https://doi.org/10.1016/j.trecan.2023.03.003

参考文献:

[1] U. Sen, C. Coleman and T. Sen. Stearoyl coenzyme A desaturase-1: multitasker in cancer, metabolism, and ferroptosis. Trends in Cancer. 2023

转自:“生物医学科研之家”微信公众号

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