背景：
局限性胰腺导管腺癌(PDAC)患者的最佳治疗是手术切除原发肿瘤和全身化疗，这一治疗方法比任何一种单独治疗方法都可显著延长总生存期(OS)。无论如何，大多数患者都会因微转移而复发。虽然目前存在一些争议，但有相当大的研究兴趣集中在新辅助治疗对所有形式的可切除PDAC的作用。虽然辅助联合化疗仍然是可切除PDAC患者的标准治疗，但对于临界可切除PDAC患者，新辅助化疗似乎改善了OS，但不一定提高了切除率。此外，在不可切除的非转移性PDAC患者中，约20%可能在接受4 ~ 6个月诱导联合化疗(联用或不联用放疗)后接受切除术，即使在没有明确的放射学缓解的情况下也是如此，从而改善了这一人群的OS结局。我们需要更好地了解不同类型治疗的不同分子和生物学反应，以使特定治疗模式的最佳顺序进一步改善OS。
简介：
2023年3月17日，来自德国海德堡大学的John Neoptolemos教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 65.0）杂志上发表题为“Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer”的文章[1]。在这篇综述中，作者描述了目前针对不同临床阶段的PDAC的治疗策略，并讨论了可能通过整合癌症的基本临床和分子特征来确定综合治疗的最佳顺序的进展。
主要结果：
辅助治疗与新辅助治疗的比较。
“新辅助”一词是40年前由Emil Frei III提出的，用于描述“在原发灶手术和/或放疗治疗之前”给予的化疗，是术前化疗的同义词。作为这种方法的一个基本原理，描述了原发肿瘤“太广泛而无法通过手术和/或放疗达到局部控制”，以及“微转移的早期治疗”。新辅助治疗目前是直肠癌和胃食管癌标准治疗的一部分。早期或中期直肠癌患者直接接受手术，但局部晚期直肠癌患者通常接受新辅助放疗，新辅助放疗提高了局部控制和保肛程度，但未能改善中位OS。新辅助化疗已被证明可改善局部进展期胃食管癌患者的OS结局。
在PDAC中，控制早期全身播散和达到显微镜下无肿瘤细胞(R0)切缘这两项主要临床挑战有可能通过新辅助治疗来解决。手术前给予化疗也可能增加接受有效剂量化疗的患者比例，因为此类药物在手术前的耐受性可能优于手术后。另一方面，新辅助治疗期间发生疾病进展的患者错失了治愈的机会，这是反对推迟手术的理由，而另一种观点反驳了这一观点，即高度侵袭性肿瘤患者无论是否接受手术，都可能发生疾病进展，并且可能从避免相关不良事件中获益。PDAC患者的前期手术可在活检样本不呈阳性的情况下进行，主要是基于放射学诊断。
可切除性评估。
美国癌症联合委员会(AJCC)第8版采用肿瘤、淋巴结、转移(TNM)分期系统对PDAC进行病理分期。该系统也可应用于临床评估增强CT或MRI图像，但相对不准确，特别是在评估肿瘤最大直径、淋巴结转移和存在小转移时。在实践中，手术可切除性是根据美国肝胆胰学会(american liver - pancreatoiliary Association)、肿瘤外科学会(Society of surgical Oncology)和消化道外科学会(Society for Surgery of the digestive Tract, AHPBA/SSO/ SSAT)、德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(the University of Texas MD Anderson Cancer Center)、肿瘤临床试验联盟(Alliance for Clinical Trials In Oncology)或NCCN制定的经验性分期标准进行分类。这些标准描述了原发肿瘤的解剖结构及其与肠系膜上静脉和门静脉、肠系膜上动脉(SMA)、肝总动脉及其一级分支和腹腔干的关系，并可用于胰头、胰体尾肿瘤的分期。放射科医师、外科医师和多学科团队在使用每种系统对肿瘤进行分期方面存在差异。因此，明确报告所使用的分期标准并严格将其作为纳入的条件至关重要。SWOG S1505研究的数据强调了分期不受集中监管时可能出现的问题。本试验要求患者患可切除的胰腺癌，采用Alliance分期系统作为纳入标准。在本试验纳入的147例患者中，对患者图像进行回顾性集中审核后，43例患者(29%)被认为不符合纳入标准，原因是不符合联盟分期标准。相比之下，ESPAC-5和Alliance A021101、A021501和A021806试验的纳入标准规定对每例患者的分期图像进行前瞻性集中专门审查，确保纳入的所有患者均符合严格的分期要求。
新辅助治疗。
目前的治疗方案。
与大多数类型的癌症相比，PDAC对化疗相对耐药。迄今为止，几种潜在的新辅助化疗或方案已作为晚期疾病患者的一线治疗进行了广泛检测。吉西他滨单药治疗的反应率为12%，因此不太适合用于新辅助治疗。在IV期疾病患者中，亚叶酸、5-FU、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)的缓解率为31.6%，只有15%的患者出现疾病进展作为最佳缓解。mFOLFIRINOX作为辅助治疗使已切除肿瘤患者的3年OS从48.6%提高至63.4%，这提示在某些患者中成功根除微转移可能是可行的。吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇(GEMNabP)的缓解率为23%，而在最佳缓解为疾病进展的ⅳ期患者中，仅有20%，因此GEMNabP是mFOLFIRINOX的替代方案，尤其是在被认为不适合前者的患者中。
靶向和免疫疗法。
到目前为止，靶向治疗在胰腺癌患者中的作用非常有限，因为直到过去几年，突变型KRAS(约90%患者的主要致癌驱动基因)一直被认为无法通过药物抑制。然而，针对KRASG12C的新型抑制剂索托拉西布(sotorasib)和阿达格拉西布(adagasib)现已被开发出来(见于约1 ~ 2%的PDAC)。索托拉西布和阿达格拉西布以非活性GDP结合构象选择性地、不可逆地与KRASG12C结合，从而抑制未受控制的致癌KRAS信号传导。治疗其他更常见KRAS突变(如G12D[在约37%的PDAC中可检出])的药物开发正在进行中。在接受阿达格拉西布单药治疗的10例晚期PDAC患者中，达到50%的高缓解率(如果在更大规模研究中得到证实)，这将使该药物成为用于新辅助治疗的天然候选药物。在kras野生型胰腺癌中，某些致癌融合(如涉及FGFR2、NRG1或NTRK的融合)可能发生，并且可以使用特异性靶向疗法进行治疗。在新辅助治疗中使用这些靶向治疗需要事先对肿瘤物质进行分子分析，而由于内镜超声引导下细针抽吸可获得的物质数量有限，这一工作有时具有挑战性。液体活检采样和循环肿瘤DNA (ctDNA)分析可能提供了一种替代方法，使我们能够无创性地获得必要的基因组信息。
可切除胰腺癌。
尽管胰腺癌是可手术切除的，但仍有相当一部分胰腺癌患者死于远处复发。辅助化疗获得的令人鼓舞的结果促使我们在新辅助治疗中评估相同的治疗方案。迄今，多项新辅助治疗试验(包括对主要终点的分析)将可切除乳腺癌患者和临界可切除乳腺癌患者合并，从而掩盖了对可切除乳腺癌患者的真实疗效。
目前仅开展了少数针对可切除PDAC患者的围手术期治疗的3期试验，主要是出于对延迟手术切除相关疾病进展风险的担忧。在新辅助治疗接受度有限的时期，由于患者累积速度缓慢，一些早期试验提前关闭。Prep-02/JSAP-05评估了吉西他滨+ S1新辅助治疗，随后切除+ S1辅助治疗与直接切除+ S1辅助治疗，是在这种情况下最早完成的新辅助治疗3期试验。两组患者的切除率、R0切除率、术后并发症发生率和死亡率均相似，但在接受新辅助治疗的患者中，中位OS从首次切除和S1辅助治疗的26.6个月显著改善至36.7个月。
未来的发展。
支持在临界可切除的PDAC患者中使用新辅助治疗的证据越来越多，但目前在可切除的PDAC患者中并非如此。这种对立不太可能是一个随机事件，需要更好地理解。在过去几年中，我们对PDAC基础基因组、转录组和生物学特征的理解有了显著提高，因此有必要将这些知识整合起来，以改善临床结局。直接手术切除和辅助治疗是目前的标准治疗方法，但考虑到即使在预后最好的患者组中，也只有约50%的患者在切除后能生存5年，因此其结局显然并不充分。进一步研究需要四个关键进展:(1)了解PDAC对不同疗法的不同生物学反应;(2)学习和优化如何在临床上对不同治疗模式的不同给药顺序中观察到的不同生物学反应作出反应;(3)更有针对性地使用现有的治疗方法;(4)开发更有效的系统疗法。
PDAC具有遗传和生物学异质性，最简单的分子分型包括基底样亚型和经典型亚型，不同疾病阶段和对不同类型治疗的反应存在差异。这些分子亚型在不同临床阶段并不一致，正如PDAC亚型在不同临床阶段的差异富集所证明的那样。目前的分型模式能够识别可切除肿瘤患者的预后亚组，但不能识别晚期疾病患者的预后亚组。不同的分子亚型对化疗的反应也不同。在一线和/或二线治疗期间，不同的肿瘤细胞系可产生耐药持久性细胞表型，最终促进疾病复发。
基于个体患者的疾病特征，传统疗法的靶向性越来越受到关注，例如与吉西他滨或铂类治疗反应相关的组织生物标志物。旨在预测对这些化疗和其他化疗敏感性的影像组学方法也正在评估中。伴侣分子也已被开发，可大大增强现有细胞毒性药物对肿瘤细胞的递送，包括CEND-1，这是一种包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基序的环肽，可与内皮细胞αvβ3和αvβ5整合素(在几种实体瘤中富集)结合，并促进跨细胞作用和对共给药化疗的通透性。免疫治疗目前是许多癌症的主要治疗方法，但在PDAC中利用这一治疗模式的巨大潜力所需的突破仍然难以实现。目前，多种不同的免疫治疗策略正在研究中，包括新型免疫检查点抑制剂联合方案、基质靶向药物、癌症疫苗和细胞疗法，所有这些都有可能用于围手术期。例如，2022年ASCO年会上报告了一项涉及佐剂新表位疫苗的小队列1期试验的有前景的初步结果。
结论和展望：
可切除PDAC患者的标准治疗仍然是直接切除联合辅助联合化疗，对于体能状态良好且无明显心血管疾病的≤79岁患者，使用mFOLFIRINOX，或者使用GEMCAP进行其他治疗。对于可能切除的PDAC患者，首选新辅助化疗，然后根据与可切除疾病相同的标准接受mFOLFIRINOX或GEMCAP辅助治疗。对于最初患局部晚期、不可切除且未检出转移灶的部分PDAC患者，建议进行4 ~ 6个月的诱导联合化疗(优选mFOLFIRINOX)，然后进行CRT或SBRT。可切除性的后续分期不是基于RECIST标准，而是基于缺乏疾病进展的证据和诱导治疗后血清CA19-9水平≥100 kU/l。越来越多的研究表明，在成功诱导化疗后，对特定的肝寡转移患者进行同步肝部分切除术联合胰腺切除术。由于缺乏高质量的证据，CRT不应在辅助、新辅助或诱导治疗的研究之外发挥作用。各种指南(如NCCN提供的指南)均提到了这一模式，但目前所有建议均仅基于较低级别证据，这突显出需要通过概念验证研究进一步开发这一模式。新辅助治疗和诱导策略的开发需要整合对PDAC对不同疗法的不同分子和生物学反应的理解，以确定各种治疗模式的最有效递送顺序。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-023-00746-1
参考文献：
[1] Springfeld C, Ferrone CR, Katz MHG, Philip PA, Hong TS, Hackert T, Büchler MW, Neoptolemos J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Mar 17. doi: 10.1038/s41571-023-00746-1. Epub ahead of print. PMID: 36932224.
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