背景：
疫苗是一种非常成功的公共卫生干预措施，几乎消除了许多曾经的儿童常见病。然而，它们在控制包括结核分枝杆菌、疱疹病毒和艾滋病毒在内的地方性病原体方面取得的成功较少。疫苗介导的中和抗体生成是一些病原体的成功方法，但逃逸变异株的出现使这一重点变得复杂，逃逸变异株已见于流感病毒和SARS-CoV-2等病原体以及HIV-1。
简介：
2023年3月31日，来自美国布里格姆妇女医院皮肤科的Thomas S. Kupper教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 108.5）杂志上发表题为“Assessing the generation of tissue resident memory T cells by vaccines”的文章[1]。作者讨论了旨在产生广泛且强大的T细胞应答的疫苗接种策略如何提供针对病原体的卓越保护，尤其是已观察到快速突变的病原体。在这里特别考虑的是，关注于产生常驻记忆T细胞可能如何在对通常感染(或重新激活)皮肤、呼吸道黏膜或其他屏障组织的病原体提供免疫方面发挥独特的有效作用。
主要结果：
组织中的T细胞和TRM细胞生物学。
TRM细胞最初是在全身性病毒感染的情况下被描述的。效应性记忆T细胞(TEM细胞)存在于外周组织中，但TRM细胞是一类特殊的记忆T细胞亚群，具有长期驻留于外周非淋巴组织的特点。研究表明，来自不同组织部位的TRM细胞群具有共同的核心基因表达谱，并且在基因表达方面存在组织特异性差异。在组织的血管外间隙发现的其他记忆T细胞是异质性的;在人类皮肤中，已发现T细胞在皮肤中的“驻留”时间相对较短或较长。这些非TRM细胞群最终离开皮肤进入外周血。这与几乎所有的TRM细胞相反，TRM细胞在组织内长期存在。对来自多个组织的常驻T细胞和循环T细胞的转录谱进行的比较表明，来自全身各个部位(例如肺、皮肤和肠道)的TRM细胞具有一个核心保守的转录特征，从而将它们与TEM细胞和中央记忆T细胞(TCM细胞)区分开来，尽管近20年前最初用于区分这些细胞的标记有局限性。与TRM细胞相比，TEM细胞和TCM细胞的转录组学特征更为相似。它们的解剖位置使TRM细胞充当免疫哨兵，发挥“警报”细胞的作用，这些细胞被程序化地持续存在于组织中，并在遇到抗原时引发快速的免疫反应。
感染和炎症对TRM细胞生物学的影响。
在人类中，TRM细胞被认为随着时间的推移在组织中积累，以应对反复的感染，并提供对之前遇到的病原体的保护性免疫。TRM细胞表达抗凋亡因子，包括BCL2，这可能支持其在组织中的维持。然而，TRM细胞存活的时间在不同组织中不同。例如，肺中的TRM细胞不像皮肤和其他组织中的细胞那样持久存在;其原因尚不清楚，但在考虑针对肺部病原体的疫苗时很重要。最近的一篇综述讨论了肺TRM细胞实际上可能是在肺内停留一段时间后迁移到纵隔淋巴结，而不是经历细胞死亡。最近的研究表明，皮肤中的TRM细胞库可以通过现有TRM细胞的复制和循环前体的募集来补充。当疫苗接种后再次感染或遇到抗原时，TRM细胞出现局部增殖，部分TRM细胞进入淋巴组织并再次定居。一份报告显示，从组织流出的TRM细胞重新进入循环，它们有很高的倾向回到其起源组织。在皮肤异种移植模型中，我们发现了一组CD4+ TRM细胞亚群，它们有能力离开皮肤，以CD103+ T细胞的形式加入T细胞的循环池，并在局部感染后重新进入远处组织部位的皮肤，形成皮肤TRM细胞。这一总体观察结果与已知涉及TRM细胞的多灶性皮肤病(如银屑病和蕈样肉芽肿)一致。
疫苗:能有效生成TRM细胞吗?
对于大多数疫苗，产生中和抗体与对特定病原体的保护相关，这仍然是疫苗开发的目标。记忆T细胞的产生较少受到关注，它也与保护作用相关，但在疫苗研究中不太可能进行测定。我们假设，对于TRM细胞的生成，免疫挑战(无论是通过自然感染还是免疫)应该发生在注定招募这些细胞的外周组织部位。目前的肌内疫苗不能诱导TRM细胞，至少在研究这一点时是这样。在动物模型中，现在可以分析出抵御感染性攻击的保护作用主要是由T细胞还是B细胞介导。例子包括在感染前使用B细胞消耗或抗体消耗策略，这有助于将注意力集中在T细胞的作用上。此外，T细胞耗竭抗体(通常耗竭血液中的T细胞，但不耗竭组织中的T细胞)或限制T细胞从淋巴结或循环系统流出的药物可以更直接地区分循环T细胞和TRM细胞的作用。
疫苗注射:给药途径对TRM细胞的影响。三角肌或臀大肌肌内注射是最常见的疫苗接种途径。儿童和成人一般耐受性良好，且使用方便。肌肉组织血管化良好，并通过淋巴管引流，因此能够从血液募集免疫细胞，并将疫苗抗原快速递送至引流淋巴结，这显然足以诱导体液免疫。尽管该方法具有这些实际的临床优势，但在T细胞免疫方面仍有很大的缺点。与骨骼肌不同，皮肤和其他上皮组织始终暴露于外部环境中，并相应地进化形成。在其他研究中，与肌肉内或腹腔内给药相比，通过气管内、鼻腔内或静脉内给药给药的结核分枝杆菌和呼吸道合胞病毒(RSV)实验性疫苗诱导了更强的TRM细胞应答，并且对后续攻击具有更强的保护作用。可以认为，骨骼肌没有面临任何来自感染性病原体的进化压力(图3)。
疫苗平台。很少有疫苗平台经过合理设计或严格评估，以评估它们在TRM细胞和其他组织驻留T细胞生成中的作用。一组设计了一种针对野生型的肽疫苗，并通过计算机优化了SARS-CoV-2的11个结构蛋白、非结构蛋白和辅助蛋白的HLA-A*0201限制性CD8+ T细胞表位。单次皮下注射后，小鼠产生了大量的引流淋巴结和脾脏CD8+ T细胞，这些细胞具有表面标志物和表型，提示有可能成熟为肺和黏膜屏障TRM细胞，但这一情况未通过对这些部位的采样进行验证。另一种方法使用依赖pH值的抗原递送系统，允许在有利的pH值下释放疫苗的“货物”抗原，并通过MHC I类D8+ T细胞应答。因此，该平台利用了已知在自然感染中促进CD8+ TRM细胞的两个因素，即通过MHC I类通路增强抗原处理，以及延长抗原呈递的持续时间。
腺病毒载体疫苗，如VACV载体，可以模拟病毒感染，引起免疫应答，尽管亲本病毒的正常靶组织不同。最近开发的基于mRNA的疫苗采用了一种独特的机制，即依赖宿主细胞机制来合成抗原并将其提呈给免疫系统。通过这种方式，它们模拟了自然感染的某些特征，引发了细胞和体液的联合反应。数种领先的SARS-CoV-2疫苗依赖于腺病毒载体(阿斯利康、杨森/JNJ和Sputnik-5)或mRNA平台(辉瑞/BioNTech和Moderna)。早期结果提示，腺病毒载体SARS-CoV-2疫苗和mRNA SARS-CoV-2疫苗一般可诱导产生稳健的CD4+ T细胞应答，并在较小程度上诱导产生CD8+ T细胞应答，但对腺病毒载体SARS-CoV-2疫苗开展的一项研究表明，对免疫接种产生的CD4+和CD8+ T细胞应答相当。
疫苗佐剂。接种疫苗后TRM细胞的生成受到给药途径(以黏膜或表皮给药为主)和疫苗配方(减毒活疫苗最有效)的影响。佐剂有可能增强这些方法产生的TRM细胞应答，也有可能绕过这些要求。长期以来，佐剂研究的重点一直是增强抗体应答。随后，明矾是几十年来FDA批准的疫苗中唯一的佐剂，主要是TH2型体液应答的驱动因素，而不是细胞介导免疫的强促进剂。新型佐剂或联合佐剂，特别是那些促进TH1细胞和TH17细胞免疫的佐剂，似乎也是CD4+和CD8+ T细胞的良好启动剂。合理设计的佐剂可能最终被证明有助于使肠外疫苗克服表面上需要通过黏膜或表皮递送来最佳地诱导TRM细胞。如前所述，基于卡波酯的纳米乳液佐剂系统(adplex)的开发就是一个很好的例子，该系统含有GLA或CpG。
结论和展望：
要更全面地了解循环T细胞和组织常驻T细胞在疫苗介导的保护性免疫中的作用，仍有许多挑战。确定注定要成为TRM细胞的循环T细胞亚群，是什么促使它们从血液中离开并重新聚集到局部TRM细胞库，以及什么刺激它们在组织内再生是有前景的研究领域。对这些问题的新见解和未来见解将确定可以在疫苗临床试验中解决的问题。mRNA疫苗平台在COVID-19大流行期间应用于SARS-CoV-2疫苗被证明非常成功，可能成为未来疫苗开发的主导策略。关于mRNA疫苗对TRM细胞生成的影响，我们几乎一无所知，但最近的一项研究表明，两剂辉瑞BioNTech mRNA COVID-19疫苗每剂接种后，鼻咽样本中的TRM细胞水平均增加。然而，鉴于之前观察到的在SARS-CoV-2突破性感染中观察到的鼻咽部免疫力下降，纵向采样可能会提供信息。更好地了解T细胞和TRM细胞对mRNA疫苗的反应，并设计策略以增强啮齿类动物和非人灵长类动物模型的这些反应，可能具有直接的价值。
除了表皮破裂或皮肤划痕之外，一个有前景的研究领域可能是识别产生皮肤和肺TRM细胞的更好的皮肤免疫平台。是否可以用其他方法来改善经典的表皮破坏仍有待探索。皮肤导向疫苗面临的一个挑战是潜在的反应原性和局部炎症反应，因此证明这类疫苗的安全性和耐受性将很重要。新的、更强效且耐受性良好的佐剂可能会减轻这些担忧。我们需要更多数据来阐明抗体、循环T细胞和TRM细胞在免疫应答中的各自作用，并确定它们的差异和重叠之处。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00853-1
参考文献：
[1] Rotrosen E, Kupper TS. Assessing the generation of tissue resident memory T cells by vaccines. Nat Rev Immunol. 2023 Mar 31:1–11. doi: 10.1038/s41577-023-00853-1. Epub ahead of print. PMID: 37002288; PMCID: PMC10064963.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
