Nature：膳食甜味剂三氯蔗糖是T细胞介导反应的负调节剂

原文题目：The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses

通讯作者：Karen H. Vousden

隶属单位：弗朗西斯克里克研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05801-6

人造甜味剂在许多食品中被用作无卡路里的糖替代品，并且在过去几年中其消费量大幅增加。虽然通常被认为是安全的，但人们对食用某些甜味剂的长期安全性提出了一些担忧。在这项研究中，研究人员表明，在小鼠中摄入高剂量的三氯蔗糖通过限制T细胞增殖和T细胞分化导致免疫调节作用。从机制上讲，三氯蔗糖影响T细胞的膜顺序，伴随着T细胞受体信号传导和细胞内钙动员的效率降低。给予三氯蔗糖的小鼠在皮下癌症模型和细菌感染模型中显示CD8 T细胞抗原特异性反应降低，在T细胞介导的自身免疫模型中T细胞功能降低。总体而言，这些研究结果表明，大量摄入三氯蔗糖可以抑制T细胞介导的反应，这种效果可用于治疗以减轻T细胞依赖性自身免疫性疾病。

三氯蔗糖是一种常用的无卡路里甜味剂，比蔗糖甜约600倍。尽管吸收有限，在食用含三氯蔗糖的食物或饮料后，可以在人体中检测到循环三氯蔗糖，消耗 250 毫克三氯蔗糖导致血浆三氯蔗糖水平在 1-90 分钟内达到约 120 μM。人类三氯蔗糖的最大每日可接受摄入量 （ADI） 已被欧洲食品安全局 （EFSA） 确定为每公斤 15 毫克或美国食品和药物管理局 （FDA） 确定为每公斤 5 毫克。基于体表面积（BSA）当量的异速生长缩放可用于通过调整小鼠增加的代谢率将人剂量的药物转换为小鼠剂量。通过允许小鼠随意进入含有0.72mg ml的水−1或0.17毫克毫升−1三氯蔗糖，研究人员使用BSA当量计算出10周内三氯蔗糖的摄入量接近于EFSA推荐的ADI（0.72mg ml−1剂量）或FDA（在0.17毫克毫升−1剂量）。正如预期的那样，研究人员能够检测到与小鼠消耗量增加相对应的循环三氯蔗糖量增加。在最高剂量的三氯蔗糖下达到约1μM的血浆浓度，与人类可以达到的水平一致。

三氯蔗糖的饮食摄入量有可能影响小鼠的食物摄入量和代谢参数。然而，研究人员发现，暴露于三氯蔗糖或NaS剂量长达12周不会影响小鼠的食物摄入量或体重。正如预期的那样，给予含有甜味剂的水的小鼠的平均液体摄入量更高，并且消费量在12周内保持一致。三氯蔗糖没有改变小鼠的瘦肉或脂肪量，并且没有显著影响空腹胰岛素水平或葡萄糖耐量。最后，研究人员没有检测到三氯蔗糖对能量消耗的主要影响，呼吸交换比或运动活动。三氯蔗糖以前已被证明会影响某些肠道微生物群,但不是全部研究。研究人员发现在三氯蔗糖处理的小鼠粪便中检测到的细菌种类没有一致的变化。此外，盲肠的重量和长度没有变化，研究人员没有在三氯蔗糖治疗的小鼠中检测到腹泻的迹象。对细菌组成的仔细分析显示，与给予水的小鼠相比，葡萄糖处理的小鼠变化较大，但三氯蔗糖处理的小鼠只有微小的差异。

研究人员的体外研究表明，三氯蔗糖对T细胞有直接影响，调节它们的增殖和分化。三氯蔗糖的既定功能是激活规范的甜味受体（STR），这是一种G蛋白偶联受体，负责甜味的感知。STR 是 1 型味觉受体 （T1Rs） 的成员，是包含 T1R2 和 T1R3 亚基的异二聚体。该家族的其他成员包括鲜味受体（T1R1–T1R3 异二聚体）和可能的 T1R3 同源二聚体。除了味蕾，这些受体的亚基在几种不同的细胞类型中表达，包括胃肠道中的细胞,胰腺,脑,和脂肪组织，尽管对已发表的RNA表达数据的分析表明它们在T细胞中的表达较低。还有证据表明，可疑交易报告可以在调节先天免疫方面发挥作用。据报道，三氯蔗糖，AceK和NaS与T1R2和T1R3的不同区域结合，并激活来自典型 STR （T1R2–T1R3） 和可能的 T1R3 同源二聚体的下游信号。这种结合导致细胞内钙水平升高，当研究人员在没有T细胞受体（TCR）刺激的情况下用三氯蔗糖处理Jurkat T细胞时，研究人员没有检测到这一点（扩展数据图）。此外，即使在高浓度（4mM）下，NaS和AceK在原代T细胞反应上也不会引起与三氯蔗糖相同的效果。该数据表明，STR的激活不太可能介导T细胞中的三氯蔗糖表型，导致研究人员探索解释这种效应的替代机制。

总之，这项工作揭示了高剂量三氯蔗糖通过影响T细胞增殖和效应功能在调节免疫力方面意想不到的作用。值得注意的是，尽管本研究中使用的三氯蔗糖剂量明显高于正常人类饮食中三氯蔗糖甜味饮料和食物的剂量，但它们与针对小鼠调整BSA时的ADI建议相关。因此，研究人员的研究结果并没有提供正常三氯蔗糖摄入量具有免疫抑制作用的证据，但它们确实表明，在高剂量剂量下，三氯蔗糖对自身免疫、感染和肿瘤模型中的T细胞反应和功能有意想不到的影响。研究人员观察到三氯蔗糖降低膜顺序并减少钙通量与以前的研究一致，提示三氯蔗糖对质膜的作用可驱动PLCγ1活化和钙释放缺陷。然而，三氯蔗糖如何影响TCR信号传导的精确机制细节仍有待确定。需要使用原代T细胞和超高分辨率显微镜进行进一步的实验，以更好地评估TCR结合时的纳米簇形成，评估三氯蔗糖存在下LAT的募集，并在这些观察结果之间建立因果关系。虽然研究人员的结果支持三氯蔗糖对TCR信号传导的直接影响，但研究人员不能排除三氯蔗糖也可能通过其他机制影响T细胞的可能性，例如响应长期三氯蔗糖暴露的表观遗传变化或调节味觉受体的能力不与其他甜味剂共享。此外，虽然研究人员没有观察到微生物组的重大变化，但之前已经注意到这种变化。并且可能有助于对三氯蔗糖摄入量的总体反应。令人惊讶的是，研究人员的数据表明三氯蔗糖不会阻碍其他免疫细胞类型（如B细胞或树突状细胞）中的钙信号传导。T细胞的膜组成可能使它们对三氯蔗糖特别敏感，在本研究未测试的条件下，三氯蔗糖是否会影响其他细胞类型（包括其他免疫细胞）仍有待确定。总之，研究人员的研究增加了三氯蔗糖不是一种惰性分子并且可能影响人类健康的证据。如果可翻译，研究人员的工作表明，用类似于本研究中使用的剂量的三氯蔗糖进行治疗可能对不受限制的T细胞活性引起的各种疾病有益。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05801-6

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