Narure子刊: 肠道菌群通过丁酸-IL-18轴维持驻肝自然杀伤细胞成熟

导读

驻肝自然杀伤细胞是肝脏中独特的淋巴细胞亚群，在肝脏局部发育，发挥多方面的免疫作用。然而，维持肝内自然杀伤细胞动态平衡的机制尚不清楚。在这里，我们表明，早期的抗生素治疗削弱了即使在成年期也居住在肝脏的自然杀伤细胞的功能成熟，这依赖于持续的微生物区系失调。从机制上讲，生命早期的抗生素治疗显著降低了肝脏中丁酸的水平，随后导致了缺陷的肝脏驻留的自然杀伤细胞以细胞外的方式成熟。具体地说，丁酸的丢失通过作用于Gpr109a受体而损害Kupffer细胞和肝细胞产生IL-18。IL-18/IL-18R信号转导受阻，进而抑制肝脏自然杀伤细胞的线粒体活性和功能成熟。值得注意的是，实验或临床使用的酪酸梭菌的饮食补充可以恢复因早期抗生素治疗而受损的驻肝自然杀伤细胞成熟和功能。我们的发现共同揭示了肠道-肝脏轴的调节网络，突显了早期生命微生物区系在组织驻留免疫细胞发展中的重要性。

论文ID

题目：Early life gut microbiota sustains liver-resident natural killer cells maturation via the butyrate-IL-18 axis

译名：早期肠道微生物群通过丁酸-IL-18轴维持驻肝自然杀伤细胞成熟

期刊：Nat Commun                                   

IF：17.694

发表时间：2023.3.27

通讯作者单位: 山东大学齐鲁医学院

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36973277/

主要内容

肝脏是重要的前线免疫器官，尤其富含天然免疫细胞，包括天然淋巴样细胞、自然杀伤T细胞、巨噬细胞和γδT细胞。这些先天免疫细胞协调行动，以消除入侵的病原体，以及维持肝脏功能稳定3。ILCs在小鼠肝内约占5%，在人体内约占25%，主要由常规自然杀伤(CNK)细胞和肝内NK(LrNK)细胞组成，后者又称肝I型ILCs(ILC1s)。LrNK细胞位于肝窦内，在发育、表型和效应功能等方面与CNK细胞有显著差异。首先，尽管CNK细胞是从骨髓中的前体细胞发展而来的，但LrNK细胞是从肝脏-CD122+CD49a+前体细胞通过干扰素-γ依赖的环路产生的。其次，LrNK细胞的发育和存活依赖于一组特定的转录因子，包括T-bet、PLZF、Hobit、AhR和RORα。在功能上，LrNK细胞产生较高水平的肿瘤坏死因子-α，较低水平的干扰素-γ和穿孔素，而具有与CNK细胞相似的颗粒酶B水平。此外，LrNK细胞不仅参与抗肿瘤免疫，还介导局部免疫耐受和免疫记忆。因此，进一步揭示肝脏微环境支持LrNK细胞发育和功能特化的机制将为理解肝脏生物学和制定肝脏疾病的治疗策略提供见解。

在生命的第一年，肠道微生物的发育伴随着我们免疫系统的建立，并形成了一个相互作用的信号网络。LrNK细胞位于肝窦内，可能受到共生细菌或其代谢产物的调节。在本研究中，我们定义了早期肠道微生物区系支持LrNK细胞的功能成熟。从机制上讲，这种调节作用是通过产生丁酸和随后肝细胞和库普弗细胞产生IL-18来实现的。我们的数据揭示了肠道微生物区系影响肝脏免疫动态平衡的机制，并强调了在生命早期使用抗生素所产生的长期影响。

早期肠道微生物区系支持LrNK细胞的成熟和功能

LrNK细胞由肝脏Lin−CD122+CD49a+祖细胞7发育而来，然后通过CD27+对应体34成熟为CD27-群体。LrNK细胞的局部发育模型提示，肝脏微环境可能是这一过程的关键;然而，监管机制在很大程度上仍然未知。肠道微生物及其来自门静脉的杂博对肝脏生理和免疫稳态有重要影响。在本研究中，我们发现早期抗生素治疗阻碍了LrNK细胞的成熟和抗肿瘤活性，即使在成年期，而肝脏cNK和脾脏NK细胞不受影响。共居住处理消除了早期abx暴露对LrNK细胞的抑制作用，表明肠道共生失调的决定性作用。早期ABX治疗对LrNK细胞成熟的持续影响进一步证实了早期微生物区系定植在免疫系统发育中的重要性。此外，过继转移实验表明，早期ABX小鼠不存在LrNK细胞固有缺陷。这些见解突显了早期接触抗生素会扰乱肝脏微环境，进而导致LrNK细胞持续成熟停滞。然而，早期肠道微生物群对LrNK和cNK细胞调控的差异还有待进一步研究，与人类早期微生物群扰动相关的其他因素，如出生方式、喂养方式，在LrNK细胞调控中的作用仍然很大程度上未知。此外，据报道，抗生素暴露可能与肿瘤(包括HCC48)发病率的增加有关，这与LrNK细胞功能受损参与HCC发展相一致。进一步研究早期ABX治疗诱导的LrNK成熟障碍是否与增加人类肝细胞癌的风险相关也是很有意义的。

LrNK功能受损有助于早期ABX增强的肝细胞癌进展

微生物代谢产物是微生物区系调节宿主免疫反应的重要介体。在肠道中的许多细菌代谢物中，单链脂肪酸是最丰富的，包括醋酸盐、丙酸和丁酸盐，并已成为免疫反应的关键调节因子。在这里，我们发现，早期接触ABX显著降低了粪便和肝脏中丁酸的水平，但没有降低脾中的丁酸水平。此外，补充丁酸盐或产生丁酸盐的共生体C. butyricum可使早期abx小鼠LrNK细胞的成熟和功能恢复活力。近年来，丁酸盐因其在免疫调节中的多种作用而引起了人们的极大关注。体内提供丁酸盐不仅能增强抗肿瘤CD8+T细胞的反应，还能增强抗原激活的CD8+T细胞的记忆能力，并诱导具有强大抗菌功能的巨噬细胞分化。出乎意料的是，我们没有发现丁酸对体外纯化的LrNK细胞的功能有明显的改善。然而，丁酸盐的促进作用在LrNK细胞与肝细胞或Kupffer细胞共培养中得到重现。此前有报道称，在没有CD8+T细胞的情况下，LrNK细胞的成熟能力会受到很大的影响，但不存在CD4+T细胞或NKT细胞。根据我们的发现，明确地表明肝脏微环境协同支持LrNK细胞的成熟。此外，我们强调肠道微生物区系在肝脏微环境中调节LrNK细胞成熟的网络中的重要性。然而，除了丁酸，早期接触ABX显著影响了多种微生物代谢物的脂肪代谢、氨基酸代谢和碳水化合物代谢，所有这些都被证明参与调节免疫动态平衡。不能排除其他代谢物也参与这种抑制的可能性。

IL-18/IL18R通过促进线粒体氧化磷酸化促进LrNK成熟

总结

综上所述，本研究表明，早期肠道微生物区系通过以丁酸/IL-18依赖的方式精细地调节肝脏微环境来维持LrNK细胞的功能成熟。我们的结果揭示了肠道-肝脏轴上微生物区系和免疫之间的串扰，并提供了一种早期接触抗生素后的潜在干预策略。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36973277/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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