Nature：基因组加倍扰乱DNA包装并促进癌症发展

论文ID

题目：Whole-genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年3月15日

通讯作者单位：瑞士癌症临床研究中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05794-2

主要内容：

全基因组翻倍的细胞不会扩大蛋白质合成以应对DNA的增加。相反，缺乏调节细胞核中DNA包装的蛋白质会导致DNA结构分离不良，最终导致癌症的发展。

在大约30%的人类癌症中，细胞经历全基因组倍增（WGD）在正常细胞中，大约两米长的DNA分子被包装在直径为5-10微米的细胞核中。该包装由特定蛋白质组织，由此产生的DNA-蛋白质复合物被称为染色质。但是，当你将细胞中的DNA数量增加一倍时会发生什么？众所周知，这会产生一种不稳定的疾病，通常在随机丢失和DNA区域的重复中解决，从而促进癌症的发展。然而，它也可能会影响DNA在细胞核中的折叠和包装。作者首次比较了正常细胞与WGD细胞中的DNA折叠，并研究了WGD细胞中的异常折叠是否会促进癌症。

作者在各种细胞类型中诱导了WGD，并研究了诱导前后细胞核中DNA的3D折叠和堆积。为此，作者使用了一种称为高通量染色体构象捕获（Hi-C）的技术，该技术量化了DNA的两个特定区域在3D空间中的接近程度，而不管这些区域在DNA序列上相距多远。从这些数据中，可以在几个尺度上研究DNA组织：在染色体水平，DNA区室（染色体的活性或非活性部分）和拓扑结构域（与高度堆积的DNA片段相关的染色体结构）。使用现有和新的计算方法的混合，作者比较了正常细胞和WGD细胞之间的这些DNA组织水平。然后，作者分析了细胞在接受WGD几周后的DNA组织，并评估了DNA折叠和包装的变化是否有助于细胞形成肿瘤的能力。

作者发现WGD细胞中DNA的3D组织不如正常细胞“精确”。在正常细胞中，不同的隔室通常彼此隔离良好，不同的结构域也是如此。在WGD细胞中，区室和结构域变得更加混合（图1a）。这种分离的丧失是由于缺乏调节DNA折叠和包装的关键蛋白质。增加WGD细胞中这些蛋白质的水平足以恢复结构域和区室中的分离。从长远来看，WGD细胞中分离的丧失导致DNA组织的广泛变化，从而导致促癌基因的激活。值得注意的是，作者可以检测到DNA的3D组织从正常细胞到WGD细胞的渐进性变化，最终到WGD后肿瘤（图1b）。

作者的研究发现了一种机制，通过这种机制，WGD可以有利于DNA组织中促进癌症的改变的获得。更广泛地说，作者的发现意味着，与DNA突变类似，DNA3D组织中变化的出现和选择可以促进癌症进化。

在作者的实验中观察到的DNA的3D组织的变化仅从几个时间点和结合来自数百万个细胞的数据来确定。然而，作者预计DNA组织会随着时间的推移而逐渐改变，并且在细胞之间变化很大。重要的是，并非所有这些变化都有利于肿瘤的发展。

验证这一假设将需要对单个细胞中的DNA组织进行高分辨率分析。理想情况下，这些实验应该为每个细胞添加一个DNA编码的“条形码”，以识别和追踪它及其后代。通过这种方式，能够明确地跟踪DNA组织的进化及其对多个单个细胞中肿瘤发展的贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05794-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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