阿尔茨海默病重磅进展！中国科学家发现全新机制，微小差异带来巨大致病风险

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，可影响大脑认知、记忆能力。根据国际阿尔茨海默症协会的数据，全球有 5000 多万痴呆症患者，AD 是痴呆症最常见的形式，其中绝大多数患者为非家族遗传性 AD。为此，我们亟需可以有效治疗 AD 的可用方法。

本周，中国科学院生物与化学交叉研究中心（上海有机化学研究所）陈椰林团队在《神经元》（Neuron）发表论文，揭示了阿尔茨海默病全新的病理机制。研究团队发现了非家族遗传性 AD 的致病风险因子 ApoE4 与家族遗传性 AD 致病机理的关系，从而为 AD 的潜在疗法指明了方向。

AD 患者大脑中的病理特征之一是存在大量淀粉样蛋白（Aβ）斑块，但是目前淀粉样蛋白斑块与认知、记忆能力下降的关系仍然存在争议。当下 AD 致病机制的认知多来源于对家族遗传性 AD（fAD）的研究，这也是淀粉样蛋白假说的依据，即 Aβ 的过度聚集会加速 AD 的发生。

理论上淀粉样前体蛋白（APP）会在特殊酶的作用下连续裂解产生多肽，而在关键的 γ 分泌酶的酶切活性中心（PS1 和 PS2），一些突变会加速淀粉样斑块的形成，最终导致 fAD。

尽管对 fAD 的研究颇多，但其仅占所有 AD 病例的约 1%，另外约 99% 是非家族遗传性的散发性 AD（sAD），而 sAD 患者并不携带导致 fAD 的 APP 或者 PS1/2 突变。实际上，载脂蛋白 E4（ApoE4）是 sAD 最大的风险因子。人群中，约有 14% 的人携带至少一个 ApoE4 基因。与携带正常 ApoE3 的人相比，携带 2 个 ApoE4 拷贝的人患 AD 的风险增加 10 倍，并且患病年龄会提前至 70 岁之前，疾病进程也大大加速。而另外一个变体 ApoE2 却能显著降低 AD 的发病风险。

令人惊讶的是，虽然对 AD 的影响截然不同，ApoE2、ApoE3 和 ApoE4 蛋白的氨基酸序列却非常相似，仅有 1-2 个位点不同。目前，科学界并不清楚为什么同一基因编码的不同 ApoE 异构体在 AD 进程中发挥着截然相反的影响。此外，sAD 风险基因 ApoE 与 fAD 致病基因 APP 和 γ 分泌酶之间是否有功能上的联系也仍是模糊的。

在新研究中，陈椰林团队发现 ApoE 异构体带来的致病风险与其直接特异性抑制 APP 的 γ 剪切活性相关，提出了 ApoE 异构体改变 AD 风险的新理论。论文指出，正是因为 ApoE2 具有最强的抑制活性，而 ApoE4 则失去了该活性，这才导致了两者拥有了完全不同的致病后果。

该理论首次将 fAD 和 sAD 的风险基因从功能上直接联系在一起，提示 APP 的 γ 酶切异常是 fAD 和 sAD 共同的致病原因。

目前，临床上已经验证了一些基于清除 Aβ 的 sAD 治疗方法，但是该类型疗法的治疗效果有限，仅能部分减缓 AD 的恶化。研究推测这有可能是因为，目前的抗体治疗仅仅能清除已经从细胞中分泌出来的 Aβ 及其在细胞外聚集而成的淀粉样蛋白斑块。实际上有证据表明细胞内的 Aβ 也具有毒性，抗体治疗还无法触达这些 Aβ。

另外，新研究还发现 ApoE 活性区域可以精准定位神经元以及淀粉样斑块周边的 Aβ 高发区域，以高特异性的方式从源头抑制脑细胞内 Aβ 的生成，达到减少淀粉样斑块的目的。因此，上述发现可能为潜在的 AD 疗法带来全新方向。

中国科学院生物与化学交叉研究中心（上海有机化学研究所）陈椰林课题组的侯祥龙博士和博士生张雪馨为该论文的第一作者，陈椰林研究员和耿泱副研究员为该论文的通讯作者。该工作得到了交叉中心张在荣研究员和王文元研究员的协助和支持。该项研究受到了中国科学院和上海市科技重大专项基金的资助支持。

转自：“丁香学术”微信公众号

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