Org. Lett. | 肼-卤交换策略将无机肼转化成有机含氮氮双键化合物及其过程跟踪

英文原题：Hydrazine−Halogen Exchange Strategy Toward N=N-Containing Compounds and Process Tracking for Mechanistic Insight

通讯作者： 李世清 (Shiqing Li, 桂林理工大学)、曾明华 (Ming-Hua Zeng, 广西师范大学)

作者：谢荣荣 (共同一作)、肖懿 (共同一作)、 王佚文、许志伟、田宁、李世清、曾明华  

背景介绍

直接将无机氮源转化成有机含氮化合物及其过程跟踪是一个基本科学问题。水合肼属于基础化工原料，但它具有强还原性和强配位能力，不仅会毒害金属，还会引发一系列副反应（如C−N或N−N键断裂），因此肼的活化并非易事。此外，肼的四个N-H键之间的化学选择性也难以控制。目前过渡金属催化肼的芳基化反应仅实现了配体调控下钯或铜催化的N-单芳基化反应合成芳基肼，而肼的双芳基化反应尚未报道。另一方面，苯并噌啉和偶氮作为非常重要的两类含氮氮双键化合物，在生物、医药、材料等领域具有重要应用，但目前它们的合成主要依靠分子内/间重氮偶联和氮氮偶联两种策略。近年来，C−N偶联策略在合成氮氮双键化合物方面逐渐崭露头角，例如铜催化双Boc肼与卤代芳烃合成噌啉、偶氮等，但这些反应都需要额外的步骤来安装和脱除保护基团。因此，利用水合肼作为无机双氮源来合成有机含氮氮双键化合物是一种直接、绿色的途径。

文章亮点

1. 利用原位保护-脱保护策略，避免了水合肼的强还原性和配位能力毒害金属，从而实现铜催化肼与环状/线性二芳基碘鎓盐的双芳基化反应，一步将无机肼转化合成有机含氮氮双键化合物；

2.首次实现环状二芳基溴鎓盐的双C−N偶联反应；

3. 成功分离得到每个关键反应步骤的中间体，并且利用时间依赖的ESI-MS技术，成功检测到绝大部分反应中间体，有力支撑反应机理。

图文解读

本工作以水合肼和环状二芳基碘鎓盐作为标准底物进行条件筛选，发现邻苯二甲酸酐（PA）的效果最好，可以89%的产率得到苯并噌啉3a。随后对三价碘底物的适用性进行探索，包括苯环各个位置的给或供电子基团以及杂环碘鎓盐都可以顺利转化(3b-3q)。此外，环状二芳基溴鎓盐也能很好的兼容，以中等至较好的产率得到苯并噌啉3r-3w (图1左)。当把1当量的环状碘鎓盐换成2当量的线性二芳基碘鎓盐，则可以在无配体的条件下得到一系列偶氮苯衍生物（图1右）。

图1. 左：水合肼与环状二芳基碘/溴鎓盐合成苯并噌啉；右：水合肼与线性二芳基碘鎓盐合成偶氮化合物

在机理研究方面，作者首先进了一系列控制实验并成功分离得到了PHA、IM1、IM2等重要反应中间体（图2左）。为了进一步研究反应机理，作者将邻苯二甲酰肼（PHA）与环状二芳基碘鎓盐的反应体系进行电喷雾质谱（ESI-MS）分析。分别于0、1、5、10、20、30分钟以及1、3、5、7、9、12小时进行取样分析。令人惊喜的是在1分钟时成功能检测到A-F、IM1、IM2等9种反应中间体。值得一提的是，虽然环状碘鎓盐与一价铜氧化加成生成的三价铜中间体Int-C在许多报道中被提及，但本工作是第一次通过仪器成功检测到Int-C的生成（图2右）。根据控制实验以及质谱跟踪结果，作者提出了可能的反应机理，其中包含两条（path a和path b）最初的N−H键活化途径（图3）。

图2. 左：控制实验；右：ESI-MS过程跟踪

图3. 可能的反应机理

总结与展望

作者开发了一种肼-卤交换策略，使用廉价金属碘化亚铜作为催化剂和邻苯二甲酸酐作为促进剂，实现水合肼与环状/线性二芳基碘/溴鎓盐的双C−N偶联反应一步构筑苯并噌啉和偶氮类化合物。通过实验分离出3个中间体，以及通过ESI-MS进行过程跟踪并成功检测出9个反应中间体，有力证明了该串联反应的“原位双酰基化—N,N’-双芳基化—去酰基化—氧化“过程，为铜化反应机理研究提供了新证据。

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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