日本中部大学Hisashi Yamamoto团队Precision Chemistry：邻苯二酚二酯中近邻酯基异常加速胺化反应

英文原题：An Unusual Acceleration of Amination Reactivity by the Proximal Ester Groups in Catechol Diesters: An Efficient Way for Peptide Synthesis

通讯作者：An Wu (吴岸)，中部大学；Hirotaka Ikeda (池田博隆)，株式会社モルシス；Hisashi Yamamoto (山本尚)，中部大学

背景介绍

肽键的形成在有机化学和药物化学中起着重要作用。药物发现中对肽的需求不断增加，需要更有效的方法来形成肽键。传统上，有许多偶联试剂被开发用于酰胺键的形成，例如碳二亚胺、磷盐和脲/铵盐。使用活性酯是合成多肽的另一个重要策略。活性酯可以由游离羧酸制备，并且在分离和储存过程中相对稳定。最广泛使用的活性酯是对硝基苯酯、五氟苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯和对硝基苯硫酯（图1a）。由于酯基的吸电子特性，它们可以在没有任何催化剂或添加剂的情况下与游离胺反应形成酰胺键。在1960年代，Jones和 Young开发了几种类型的活性酯以加速酰胺键的形成，这类胺化反应主要是由于分子内路易斯碱催化（邻位协助）效应而不是酯基的吸电子效应。如图1b所示，在1-哌啶酯和8-羟基喹啉酯上的氮原子有助于以分子内碱催化方式活化游离胺。对于邻苯二酚单酯，他们也给出了类似的解释，即邻苯二酚中的另一个游离氧原子充当路易斯碱。这种机制被包括计算化学家在内的许多研究人员所接受。然而，在1981年，Vellaccio和Kemp，基于他们的实验结果显示了对该机制的一些怀疑，但他们没有提出新的可能途径。在邻苯二酚单酯被报道用来形成肽键之后，研究人员发现邻苯二酚单酯中的2-羟基可以被官能化从而使得酰胺键的形成被抑制（图1c）。之后，邻苯二酚酯在多肽合成中的研究沉寂了几十年。仅有很少的关于邻苯二酚酯的研究被报道。

图1. 研究背景

文章亮点

近日，日本中部大学山本尚(Hisashi Yamamoto)教授在Precision Chemistry上发表了邻苯二酚酯在肽键形成中的异常加速反应现象的相关研究。当邻苯二酚单酯中的2-羟基被官能化为酯基时，胺化反应异常加速（图1d）。这与之前已报道的反应抑制的例子有很大不同。课题组最初使用氨基酸邻苯二酚二酯形成肽键，发现反应加速而不是减速。如果2-羟基被Boc保护，则反应活性会急剧增加，甚至在某些情况下，反应会在3分钟内完成。进一步的研究表明，反应加速不是由酯基的分子内路易斯碱催化（邻位协助）效应引起的。该课题组提出了两个邻近酯基团之间的π*-π*相互作用途径，这使得LUMO能级低于单酯。一些计算工作也用来辅助支持这一假设。

图文解读

研究团队原本计划寻找一种快速形成肽键的活性酯以用在流动化学中，意外发现氨基酸邻苯二酚二酯不寻常的反应加速现象。在经过简单的反应条件的优化之后，团队对底物适用性进行了考察。对于常见的不同取代基的氨基酸，都能很快的通过邻苯二酚二酯形成肽键并且没有观测到消旋现象（dr>20:1）。为了研究反应机理，团队使用核磁监测反应从而得出反应分两步进行（图2a和2b）。之后进一步发现二酚酯的两个酯基分布在苯环不同位置时，反应性差距很大（图2c）。因此两个酯基所处的位置很重要。

图2. 初步机理实验

对于第一步反应的机理，考虑到酯基的位置，不由得联想到已大量报道的分子内路易斯碱催化（邻位协助）效应。为了确认反应是否由已知的邻位协助效应导致，该团队选取了在2-羟基位置有着不同官能团的邻苯二酚单酯来做对比。研究发现，当2位官能团为Boc或氨基酸酯这类能增强羰基氧原子的碱性的基团的时，反应速率并没有提高，说明不太可能经由分子内路易斯碱协助路径（图3）。另一方面，分子内路易斯碱协助路径需要经过一个九元环过渡态（图5），而九元环属于难形成的中型环。因此研究人员在计算化学方法的辅助下，提出了邻近酯基团之间的π*-π*相互作用途径来解释第一步反应（图4）。目前这里机理只是初步提出，进一步的理论化学相关的研究还需要开展。

图3. 不同取代基的差异

图4. π*-π*相互作用

对于第二步反应属于已知反应，通常解释是分子内路易斯碱催化（邻位协助）效应。但是在1981年，Vellaccio和Kemp，基于他们的实验结果显示了对该机制的一些怀疑。因此课题组研究人员提出了分子内布朗斯特酸催化路径。这也是基于该课题组最近报道的布朗斯特酸促进的分子间肽键形成的相关工作。目前还不能排除路易斯碱催化效应，只能说两种路径都有可能（图5）。

图5. 初步提出的反应机理

总结与展望

综上所述，作者团队开发了一种通过氨基酸邻苯二酚二酯快速形成肽键的方法。与邻苯二酚单酯相比，二酯更容易制备且在纯化过程中更稳定，并产生半当量的邻苯二酚副产物。进一步的研究表明，Boc保护的邻苯二酚单酯作为底物可以比二酯反应更快。该反应与报道的2-羟基官能化或未官能化的邻苯二酚单酯完全不同。根据一系列实验和计算研究，反应速率的增加是由于π*-π*相互作用而不是传统的邻位协助效应。我们相信这种快速肽键形成策略在未来可以得到广泛应用。

相关论文发表在Precision Chemistry上，中部大学吴岸(An Wu)博士，株式会社モルシス的池田博隆(Hirotaka Ikeda)博士，中部大学山本尚(Hisashi Yamamoto)教授，为通讯作者。

作者团队介绍

课题组主页：

https://www.chubu.ac.jp/research/institute/molecular-catalyst/

转自：“ACS美国化学会”微信公众号

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