NBE | 清华大学杜亚楠团队发现晚期糖基化终产物作为瘢痕肝组织细胞外基质异常交联的介质

组织损伤可导致纤维化疾病，最终导致致命的肝硬化。细胞外基质(ECM)的交联是肝硬化的重要特征之一，它有助于瘢痕组织的形成。

2023年4月10日，清华大学杜亚楠团队在Nature Biomedical Engineering（IF=29）在线发表题为“Advanced glycation end-products as mediators of the aberrant crosslinking of extracellular matrix in scarred liver tissue”的研究论文，该研究表明晚期糖基化终产物可以作为瘢痕肝组织细胞外基质异常交联的介质。研究表明，晚期糖基化终产物(AGEs)介导肝细胞外基质交联，高水平交联是肝硬化的标志。作者表明AGEs介导的基质交联的结构、生物力学和程度可以在体外AGEs交联的胶原基质中得到概括。

通过冷冻电镜和光学镊子分析发现，交联胶原原纤维形成较厚的束，应力松弛率降低；此外，它们抵抗巨噬细胞的重塑，导致其粘附相关蛋白水平的降低，改变HDAC3的表达和细胞骨架的组织，并促进巨噬细胞的II型免疫反应。该研究还发现迷迭香酸可以抑制AGEs介导的交联，缓解小鼠纤维化的进展。该研究结果支持针对瘢痕肝组织中交联细胞外基质的治疗方法的发展。

在肝硬化阶段，从纤维化中恢复变得非常困难，这主要是由于ECM交联的程度。最广泛报道的ECM交联在肝纤维化中的机制是由赖氨酸氧化酶(LOX)介导的，初步通过胶原分子之间形成吡啶啉(PYD)为基础的交联。遗憾的是，最重要的LOX靶向分子辛妥珠单抗的临床试验在治疗肝硬化中没有疗效。这一结果表明，除了LOX外，其他交联机制也可能有助于肝硬化ECM的形成，特别是由转谷氨酰胺酶(TGM)和晚期糖基化终产物(AGE)介导的机制。

到目前为止，还没有证据表明AGE介导的ECM交联在肝硬化中的作用。驱动AGE交联的主要因素是还原糖，据报道，由于肝功能受损，还原糖在肝硬化中调控异常。高达30%的肝硬化患者患有糖尿病，严重的肝硬化通常伴有糖代谢紊乱或糖尿病并发症，提示肝脏ECM对葡萄糖的可及性增加，从而导致高AGE交联的ECM。AGE-交联ECM的形成通常需要一个高度复杂的化学反应过程，在这个过程中会形成多种交联结构。这种交联结构的多样性也对AGE-交联ECM的定量研究提出了挑战。此外，由于与体内条件的联系不足，一些AGE交联ECM的体外研究结果对指导临床研究的相关性有限。

据报道，ECM 交联会产生病理性机制线索，例如 ECM 硬度增加和粘弹性改变，这异常地调节细胞行为，从而导致纤维化恶化。值得注意的是，由于单个原纤维是具有纤维结构的天然ECM的基本单位，因此大块ECM内原纤维的性质对于介导细胞-基质相互作用至关重要。因此，专注于交联如何影响单纤维水平ECM的结构和粘弹性的详细研究可以揭示这些异常生物力学线索的潜在致病作用。

肝纤维化进展过程中AGE交联对肝ECM的作用示意图（图源自Nature Biomedical Engineering ）

巨噬细胞作为肝纤维化的中心调节因子，在纤维化进展过程中表现出高度的表型多样性，这可能受到ECM的生物力学线索的影响。巨噬细胞对T辅助细胞2相关细胞因子的反应升高(即巨噬细胞的II型免疫反应)极大地促进了肝纤维化的进展。ECM交联调控巨噬细胞反应的机制需要明确的证据。

该研究发现肝脏ECM中高度的AGE交联是肝硬化的一个标志。体外重建AGE-交联胶原基质有助于阐明AGE-交联对胶原基质的影响。并进一步揭示AGE-交联原纤维对巨噬细胞介导的重构具有抗性，导致巨噬细胞中II型免疫反应异常。靶向AGE交联有可能缓解肝纤维化。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41551-023-01019-z

转自：“iNature”微信公众号

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