STTT | 中国科学院刘青松/刘静/王文超发现一种很有前途的抗糖尿病候选药物

产生胰岛素的胰腺β细胞死亡是1型糖尿病(T1D)的根本原因，也是2型糖尿病(T2D)的一个促进因素。哺乳动物不育20样激酶1 (MST1)通过凋亡诱导和加速胰腺β细胞功能障碍参与糖尿病的进展。AMP活化蛋白激酶(AMPK)是一种能量传感激酶，其活化已被建议作为代谢性疾病的一种治疗方案。因此，MST1的药理抑制和AMPK的激活同时代表了一种有前途的糖尿病治疗方法。

2023年4月5日，中国科学院合肥物质科学研究院刘青松、刘静及王文超共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Discovery of IHMT-MST1-39 as a novel MST1 kinase inhibitor and AMPK activator for the treatment of diabetes mellitus”的研究论文，该研究发现IHMT-MST1-39是一种新的MST1激酶抑制剂和AMPK激活剂用于治疗糖尿病。

该研究发现IHMT-MST1-39表现出抗凋亡的功效，并在糖尿病性条件下提高胰腺β细胞的存活率，以及离体疾病模型中的原发性胰岛。在机制上，IHMTMST1-39在体外激活肝细胞AMPK信号通路，IHMTMST1-39联合二甲双胍可协同预防糖尿病小鼠高血糖，显著改善糖耐量和胰岛素抵抗。综上所述，IHMT-MST1-39是一种很有前途的抗糖尿病候选药物，可以作为单一药物或联合治疗T1D和T2D。

胰岛是调节体内代谢平衡的重要内分泌器官，胰腺β细胞是体内胰岛素的唯一来源。胰岛细胞功能受损或损伤，特别是产生胰岛素的β细胞，与糖尿病有关。如今，不健康的饮食和生活方式导致营养摄入过多和身体功能减退，从而改变葡萄糖代谢和能量稳态，导致对功能性β细胞的需求增加，以应对代谢失衡。持续大量的胰岛素需求导致过度工作、退化，最终导致β细胞死亡，胰岛素产生减少，使机体无法维持血糖水平；T1D与胰岛素不依赖性T2D不同，是一种自身免疫性疾病，由T细胞介导的胰岛中分泌胰岛素的β细胞的破坏引起。虽然凋亡和再生途径在细胞水平上有一些共同的调控网络，并且已经被充分研究，但缺乏针对胰腺β细胞功能衰竭原因的有效治疗方法。

在糖尿病中，MST1作为胰腺β细胞凋亡和功能障碍的关键调节因子，被认为是由一系列上游应激信号激活的，这些信号在MST1激酶结构域激活环的多个位点诱导自磷酸化。在这些位点中，激酶子结构域VIII内Thr183的自磷酸化是导致MST1激活的主要事件。研究表明，MST1激酶活性在N端催化结构域的裂解和释放过程中显著升高。这些切割位点的基因破坏不仅会损害MST1激酶的活性，而且还会破坏其核定位和触发细胞凋亡的能力，从而降低血糖并恢复糖尿病小鼠模型中的β细胞存活。

IHMT-MST1-39联合二甲双胍可预防肥胖db/db小鼠T2D糖尿病高血糖（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

过去几十年的研究表明，在包括线粒体功能受损、饥饿和糖尿病及糖尿病相关并发症等病理条件下，AMPK负责协调整体细胞对能量应激的反应，从而产生所需的有益生理变化。当AMPK通路在小鼠中被激活时，肝脏新生脂肪生成(DNL)和脂肪变性被抑制。激活AMPK也被认为是通过抑制多种促炎信号通路来减轻肝损伤和纤维化的一种方法。综上所述，增强AMPK活性为各种疾病提供了一种有吸引力且被广泛研究的治疗选择。调节AMPK可以改善代谢状态，包括减少甘油三酯、胆固醇和游离脂肪酸的产生，这通常被认为是糖尿病治疗的次要标志物。

该研究报道了一种新型抗糖尿病药物IHMT-MST1-39，它不仅可以阻断MST1介导的胰腺β细胞凋亡信号级联，而且可以通过改善代谢状态增强AMPK的激活。基于上述结果，IHMT-MST1-39不仅是研究MST1介导的生理和病理的良好药理学工具，而且是治疗糖尿病的潜在候选药物。联合治疗在体内令人鼓舞的抗糖尿病效果也表明，同时抑制MST1和激活AMPK是一种有前途的糖尿病治疗新方法。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01352-4

转自：“iNature”微信公众号

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