Cell Stem Cell | 同济大学岳锐团队实现衰老造血干细胞年轻化

造血干细胞(HSC)的自我更新和衰老受到来自骨髓生态位的旁分泌因子的严格调控。然而，是否可以通过体外设计骨髓生态位来实现HSC的再生仍是未知的。

2023年4月6日，同济大学岳锐团队在Cell Stem Cell（IF=25）在线发表题为“Harnessing matrix stiffness to engineer a bone marrow niche for hematopoietic stem cell rejuvenation”的研究论文，该研究表明利用基质刚度设计骨髓生态位可以实现造血干细胞再生。该研究表明基质硬度微调骨髓基质细胞(BMSCs)的HSC小生境因子表达。增加的硬度激活Yap/Taz信号通路，促进BMSC在2D培养中的扩张，这在很大程度上被3D培养中的软明胶甲基丙烯酸酯水凝胶逆转。

值得注意的是，与骨髓间充质干细胞的3D共培养促进了造血干细胞的维持和淋巴生成，逆转了造血干细胞的衰老特征，并恢复了其长期的多谱系重建能力。原位原子力显微镜分析显示，小鼠骨髓随着年龄的增长而变硬，这与受损的HSC生态位有关。

造血干细胞(HSCs)位于造血层次的顶端，它自我更新并产生下游后代，以补充耗尽的血细胞。随着年龄的增长，造血干细胞的功能急剧下降，表现为频率增加、克隆造血、骨髓偏向分化和长期重建能力缺陷，最终导致免疫系统功能障碍或血液病，如白血病和贫血。供体骨髓老化也是移植失败的一个危险因素，这会显著影响造血干细胞的归巢和移植。极性的丧失、线粒体膜电位(MMP)的降低和mTOR的激活已被证明可以驱动HSC老化，这可以靶向地部分恢复HSC的活力。

来自骨髓生态位的旁分泌因子，包括骨桥蛋白和IGF-1，也被证明可以逆转衰老过程中偏向骨髓的造血。相比之下，老年造血干细胞暴露于年轻的全身因子或骨髓生态位显示出有限的返老复老作用，这表明很难通过体内设置来重新连接内在的衰老程序。虽然小分子化合物已被证明能在体外扩张造血干细胞，但尚未报道与造血干细胞相关的衰老特征的校正。因此，目前尚缺乏有效的HSC再生生物工程策略，体外骨髓生态位重建能否实现HSC的再生仍不清楚。

多种细胞类型协调形成成人骨髓中的HSC生态位，包括血管周围LepR+骨髓基质细胞(BMSC)/CXCL12丰度网状(CAR)细胞/Nestin-GFPlow细胞、内皮细胞、成骨细胞、非髓鞘雪旺细胞、巨核细胞和巨噬细胞。作者之前的研究表明，LepR+ BMSCs也富集于骨骼干细胞(SSCs)，后者在稳态和应激条件下密切调节骨骼的维持和重塑。衰老的骨髓生态位以骨质减少、骨髓脂肪堆积、血流量减少、血管和血管周围细胞恶化为特征。

相比之下，骨髓老化过程中生物力学特性的变化则较少被描述。有趣的是，老年小鼠体外培养骨髓ECs的硬度显著增加，表明血管周围生态位更硬。然而，原位测量和直接比较年轻和老年骨髓的基质刚度在技术上具有挑战性，骨髓小生境细胞是否能感知刚度变化从而在衰老过程中微调HSC功能尚不清楚。

机理模式图（图源自Cell Stem Cell ）

基质刚度被认为是决定细胞命运的有效调节因子。压电型离子通道和Yap/ Taz是迄今为止发现的两种主要的机械传感器。Yap/Taz响应机械刺激从细胞质转移到细胞核，与Tead、Smad或Runx家族转录因子(TFs)相互作用，调节下游基因表达。这一过程受到F-actin加工和RhoA/ROCK信号的严格调控。在软质基质上培养的骨髓间充质干细胞趋于静止，而硬质基质通过激活Yap/Taz信号通路刺激其增殖和分化。

值得注意的是，BMSCs的2D培养显著下调了一组HSC生态位因子，通过转染多个TFs的逆转录病毒可以部分恢复这一生态位因子，从而通过2D共培养促进HSC扩张。然而，基质刚度是否是功能性HSC生态位的关键阻碍因素仍然未知。总之，这项研究强调了骨髓间充质干细胞对胚胎干细胞生态位的生物力学调节，这可能被利用来设计用于胚胎干细胞再生的软骨髓生态位。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(23)00076-0

转自：“iNature”微信公众号

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