Cell Metabolism | 中山大学张辉/杨念生等合作发现脾成纤维网状细胞在脂质代谢和B细胞分化中的新功能

自身反应性B细胞反应对系统性红斑狼疮(SLE)的发展至关重要。成纤维网状细胞(FRCs)是已知的构建淋巴样室和调节免疫功能。

2023年4月4日，中山大学张辉、杨念生及Wang Shuyi共同通讯在Cell Metabolism （IF=31）在线发表题为“Spleen fibroblastic reticular cell-derived acetylcholine promotes lipid metabolism to drive autoreactive B cell responses”的研究论文，该研究表明脾成纤维网状细胞来源的乙酰胆碱促进脂代谢，驱动自身反应性B细胞反应。该研究确定脾脏FRCs衍生的乙酰胆碱(ACh)是控制SLE自身反应性B细胞反应的关键因素。在SLE中，CD36介导的脂质摄取导致B细胞线粒体氧化磷酸化增强。因此，抑制脂肪酸氧化可减少自身反应性B细胞反应，改善狼疮小鼠的疾病。

在自身免疫诱导过程中，B细胞中CD36的消融会损害自身反应性B细胞的脂质摄取和分化。机制上，脾脏FRCs衍生的ACh通过CD36促进脂质内流和自身反应性B细胞的生成。总之，该研究揭示了脾脏FRCs在脂质代谢和B细胞分化中的新功能，将脾脏FRCs衍生的ACh置于促进SLE自身反应性B细胞的关键位置。

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫性疾病的原型，其特征是产生广谱的自身抗体。自我耐受性的丧失导致产生自身反应性B细胞，这是SLE发展的重要因素。免疫复合物的形成和沉积引起炎症和组织损伤，导致器官功能障碍。狼疮性肾炎是SLE中由免疫复合物介导的典型并发症。针对B细胞的策略可用于SLE患者。然而，这种益处受到抗体(Ab)分泌B细胞(ASCs)或浆细胞(PCs)对细胞衰竭疗法的耐药性的限制。SLE中介导自身反应性B细胞分化和维持的信号尚不清楚。

B细胞反应由B细胞受体(BCR)的抗原接合启动，随后通过CD40-CD40L与同源辅助性T细胞共同刺激。抗原经历的B细胞经历快速增殖，这是随后在生发中心(GC)进行克隆扩增和分化所必需的。包括脾脏、扁桃体、淋巴结在内的次级淋巴器官(SLOs)的GCs是抗原经历的B细胞克隆进行类别转换重组和亲和成熟的主要位点。在狼疮易发小鼠和SLE患者中已发现异常GC反应。已知SLE患者GC B细胞向ASCs或终末期PCs的分化增加。SLE中参与调节自身反应性B细胞反应的信号通路有待进一步研究。

在激活和分化过程中，B细胞迅速进行代谢重编程。B细胞活化与OXPHOS和糖酵解增加有关。早期研究表明，BCR或CD40刺激可增强B细胞的糖酵解活性。数据还显示，B细胞在单抗IGM刺激下逐渐丧失线粒体功能和糖酵解能力。由于GC中的低氧微环境，GC B细胞被认为优先依赖糖酵解。然而，越来越多的证据表明GC B细胞倾向于吸收和利用脂肪酸(FAs)进行线粒体OXPHOS。在之前的一项研究中，作者表明GC B细胞氧化FAs，但进行最小的糖酵解。此外，在GC反应过程中，氧化磷酸化(OXPHOS)对B细胞的克隆扩增很重要。虽然在SLE B细胞中已经观察到包括脂质代谢在内的代谢改变，但脂质代谢在SLE中的具体作用及其与自身反应性B细胞反应的功能联系尚不明确。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

脾脏一直是调节自身免疫反应的地方。脾切除术仍然是免疫介导性血小板减少症最有效的治疗方法。成纤维网状细胞(FRCs)是一种异质间质细胞，在淋巴器官中形成密集的网状网络。FRCs表达podoplanin (PDPN)和血小板衍生生长因子受体α，但缺乏CD31和CD45的表达。在淋巴结中，PDPN介导的FRC收缩性对T细胞稳态很重要。此外，完整的FRC网络是控制B细胞稳态和卵泡特性所必需的，FRC的缺失会减弱体液免疫，从而损害B细胞的存活。脾脏FRCs的作用文献较少，FRCs是否导致SLE中B细胞反应失调也未见报道。

该研究不仅提供了SLE B细胞代谢特征的新信息，而且强调了脂质代谢在驱动自身反应性B细胞生成中的重要性。重要的是，这项研究揭示了脾脏FRCs的一种新功能，并将FRCs衍生的ACh与B细胞中的脂质代谢和线粒体OXPHOS机制联系起来。该研究的的结论是，脾脏FRCs和B细胞之间通过ACh的相互对话增强了脂质代谢，从而促进了SLE的自身反应性B细胞反应。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00088-8

转自：“iNature”微信公众号

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