Cell Res | 中国科学院刘峰等团队合作发现血源性内皮细胞谱系能力的激活先于造血干细胞异质性的形成

造血干细胞和祖细胞(HSPCs)被认为是一个异质群体，但确切地说，HSPC的异质性在何时、何地以及如何发生仍不清楚。

2023年4月4日，中国科学院动物研究所刘峰及中国医学科学院/北京协和医学院王璐共同通讯在Cell Research （IF=46）在线发表题为“Activation of lineage competence in hemogenic endothelium precedes the formation of hematopoietic stem cell heterogeneity”的研究论文，该研究表明血源性内皮细胞谱系能力的激活先于造血干细胞异质性的形成。该研究表明胚胎HSPCs起源于斑马鱼胚胎发生过程中的异质性血源性内皮细胞。综合单细胞转录组和染色质可及性分析显示了转录异质性和调控程序，在HEC水平上启动淋巴/髓系命运。

重要的是，spi2+ HECs引起淋巴样/骨髓样启动的HSPCs (L/M-HSPCs)，并在急性炎症下显示应激反应功能。此外，该研究发现通过严格控制内皮到造血的转变程序，Spi2是L/M-HSPCs形成所必需的。最后，斑马鱼和人类HECs的单细胞转录比较以及基于人类诱导多能干细胞的造血分化结果支持了L/M-HECs的进化保守性和SPI1(哺乳动物中spi2同源物)在人类中的保守性作用。这些结果揭示了HSPC异质性的谱系起源、生物学功能和分子决定因素，为体外诱导可移植谱系引物HSPCs的新策略奠定了基础。

脊椎动物的造血干和祖细胞(HSPCs)通过自我更新和多谱系分化来维持终身造血功能。临床上，这些细胞是骨髓移植的基本成分，骨髓移植被广泛用于治疗白血病和先天性血液疾病患者。近年来的研究表明，HSPCs在单细胞水平上具有异质性，表现为不同的分子特征和功能特性。推测HSPC异质性是由细胞外在微环境信号和细胞内在调控因素共同作用的结果。更好地理解异质HSPCs的规范可以为开发更有效的细胞替代疗法和基于HSPCs的基因疗法来治疗血液病提供新的见解。

HSPCs在胚胎发生过程中通过主动脉-性腺-中肾(AGM)区域背主动脉腹壁(VDA)内皮细胞(ECs)的转分化而特异。这一过程被称为内皮-造血转化(EHT)。在EHT过程中，主动脉底的ECs子集发展为造血内皮细胞(HECs)并进一步产生热休克细胞(HSPCs)。越来越多的研究证据表明，新生的HSPCs是异质的。此外，基因操纵Evi1表达和microRNA-223介导的N-聚糖生物合成调节出生时异质HSPC命运的决定。

spi2+ HECs的谱系追踪（图源自Cell Research ）

鉴于胚胎HSPC来源于HEC，存在一种可能，即HSPC的异质性在HEC阶段就已预先确定。通过谱系追踪分析，斑马鱼胚胎AGM和后血岛中的HECs具有不同的造血谱系结果。同样，小鼠胚胎的克隆分析和转录组学分析也表明，具有不同免疫表型和转录特征的HECs可以产生异质的干/祖细胞亚型。因此，这些报告暗示HSPC的异质性可能归因于HEC的异质性。然而，对于异质HSPCs在胚胎发生过程中的确切起源、分子特征和调控机制尚不全面。

该研究表明HSPC异质性起源于HEC阶段，以及spi2介导的全基因组转录调节负责胚胎出生的L/M-HSPCs的发展，这将为体内或体外第一批谱系启动的HSPCs的产生提供新的见解。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00797-0

转自：“iNature”微信公众号

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