Blood | 南方医科大学白晓春团队发现TREM2作为IL-34的受体，可以抑制小鼠急性髓系白血病

骨髓微环境支持白细胞动员和分化，并控制包括急性髓系白血病(AML)在内的白血病的发展。

2023年3月31日，南方医科大学白晓春团队在Blood（IF=25）在线发表题为“TREM2 acts as a receptor for IL-34 to suppress acute myeloid leukemia in mice”的研究论文，该研究表明TREM2作为IL-34的受体，可以抑制小鼠急性髓系白血病。该研究发现在破骨细胞Tsc1缺失的小鼠中，AML异种移植的发展受到抑制。在各种临床前模型中，Tsc1缺陷破骨细胞释放高水平的IL-34，可有效诱导AML细胞分化并阻止AML进展。相反，IL-34缺陷小鼠AML的发展加速。有趣的是，IL-34抑制AML独立于其已知受体，但直接结合到髓系细胞2 (TREM2)上表达的触发受体，这是免疫信号的关键枢纽。

TREM2缺陷的AML细胞和正常的髓系细胞对IL-34治疗具有耐药性。在机制上，IL-34-TREM2结合迅速磷酸化Rasal3和灭活ERK1/2信号，以防止AML细胞增殖和刺激分化。此外，TREM2在AML患者中下调，与不良预后相关。这项研究发现TREM2是一种新的IL-34受体，这表明在AML患者中克服AML分化阻断是一种很有前途的策略。

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是一种由原始粒细胞大量动员和分化阻滞引起的干细胞疾病，具有生存率低、复发率高的特点。尽管AML包括许多不同的遗传亚型，但它们都具有分化失败的特征。因此，分化诱导治疗是AML的一种突破性治疗策略。然而，由于AML患者个体间的遗传异质性，分化诱导治疗仍然存在许多问题，包括不可逆的耐药性、毒性作用以及可用的靶向抑制剂的局限性。目前迫切需要开发安全有效的治疗策略来诱导AML分化。

AML具有与正常造血相似的层次结构，了解正常和紊乱造血的调节复杂性可能有助于发现新的治疗靶点。骨髓生态位是局部微环境，部分由辅助细胞类型(包括骨骼细胞)创造，支持白细胞动员和分化。成骨细胞和骨吸收破骨细胞谱系是骨中的关键生态位成分，成骨细胞或破骨细胞功能的阻塞或消融都可能损害造血功能。

最近发现，通过消除其上游抑制剂结节性硬化症1 (Tsc1)来激活雷帕霉素复合物1 (mTORC1)的机制靶点，可导致白细胞介素(IL) 19的释放，从而促进小鼠的颗粒生成和中性粒细胞的形成。生物位中的细胞和分子附属成分可能改变其干细胞分化潜能。因此，这微环境为探索内在的促分化决定因素提供了宝贵的资源。

机理模式图（图源自Blood ）

髓系细胞上表达的触发受体(TREM2)是一种细胞表面受体，起主要的病理诱导免疫信号枢纽的作用。生理上，TREM2的表达局限于髓系细胞中的少数龛位。在组织损伤或疾病的情况下，TREM2信号成为感知受损组织释放的信号或细胞因子的核心，触发髓系免疫反应以限制其扩散。TREM2的遗传变异显著增加了阿尔茨海默病(AD)的风险，与它在小胶质细胞活力和清除淀粉样斑块活动中的重要作用相一致。微胶质细胞TREM2最近被确定为治疗AD的潜在治疗靶点。然而，TREM2在白血病恶性肿瘤(包括AML)中的作用尚未被报道。

该研究发现Tsc1缺陷的破骨细胞可以释放IL-34，这是一种在先天免疫中很重要的细胞因子，从而诱导骨髓分化。IL-34直接与TREM2结合，迅速磷酸化Ras蛋白激活因子3 (Rasal3)和抑制细胞外信号调节蛋白激酶(ERK) 1/2信号，从而刺激AML细胞分化。重要的是，TREM2在AML患者中表达极低，与不良预后相关。因此，作者认为TREM2是一种新的IL-34受体，并强调IL-34是10种髓系恶性肿瘤的有前途的分化治疗方法。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2022018619

转自：“iNature”微信公众号

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