Cell子刊 | 浙江大学方维佳/陈文斌/包暄文发现结直肠癌的免疫治疗新靶点

结直肠癌(CRC)中肿瘤微环境(TME)中的免疫代谢及其对免疫治疗应答的影响仍不确定。

2023年3月28日，浙江大学方维佳、陈文斌及包暄文共同通讯在Cell Reports Medicine（IF=17）在线发表题为“An immunometabolism subtyping system identifies S100A9+ macrophage as an immune therapeutic target in colorectal cancer based on multiomics analysis”的研究论文，该研究表明S100A9+巨噬细胞为结直肠癌的免疫治疗靶点。该研究对训练和验证队列中的CRC患者进行免疫代谢分型(IMS)。CRC的三种IMS亚型，即C1、C2和C3，被鉴定为具有不同的免疫表型和代谢特性。C3亚型在训练队列和内部验证队列中预后最差。

单细胞转录组显示，S100A9+巨噬细胞群有助于C3中的免疫抑制TME。C3亚型的功能失调免疫治疗反应可通过PD-1阻断剂和S100A9抑制剂tasquinimod联合治疗逆转。综上所述，作者开发了一个IMS系统，并确定了一种表现出最差预后的免疫耐受C3亚型。PD-1阻断剂和tasquinimod的多组学指导组合策略通过消耗体内S100A9+巨噬细胞来改善免疫治疗的反应。

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是导致癌症死亡的第二大原因。50%以上的CRC患者在病程中发生远处转移。尽管最近在全身治疗方案方面取得了进展，结直肠癌仍然具有挑战性，而且很少治愈。2017年，PD-1抑制剂nivolumab和pembrolizumab均被FDA批准用于治疗难治性CRC的缺陷错配修复(dMMR)-高微卫星不稳定(MSI-H)化疗，其特点是高肿瘤突变负担(TMB)和免疫原性。

5种免疫检查点抑制剂(ICIs)已获得一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)的适应症。然而，MSI-H型mCRC仅占所有mCRC患者的5%，ICI单药治疗在这些患者中的总有效率仅为44%。大多数属于微卫星稳定(MSS)亚组的mCRC患者对免疫治疗表现出原发性耐药。已经尝试了不同的联合治疗来提高MSS-CRC的免疫治疗效果；然而，没有取得突破性的成果。

肿瘤微环境(TME)是由不同细胞类型组成的复杂、异构的细胞环境。与 TME 失调有关的几个因素可能参与CRC患者对基于ICI的免疫治疗的抗性，例如低T 细胞浸润和低T细胞细胞毒活性以及免疫侵袭相关的M2巨噬细胞的高浸润。CRC的分子分型有助于更好地对具有不同TME特征的患者进行分层，并研究个性化治疗方法。

对于结直肠癌患者，已经提出了几种分子分型方法。例如，共识分子亚型(CMS) I-IV分类系统是CRC的一种经典分型方法。CMS1(免疫亚型)被定义为高TMB和强免疫激活的肿瘤，CMS2(典型亚型)包括WNT和MYC信号上调，CMS3(代谢亚型)包括代谢紊乱的上皮性肿瘤，CMS4(间充质亚型)表现为间质浸润、TGF-β激活和血管生成。虽然CMS分类系统提供了潜在的治疗方案(例如，在CMS4中应用TGF-β抑制剂)，但临床相关性仍有待适当解决。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

该研究通过整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据引入了一个IMS系统。确定了三种亚型对预后不同的CRC患者进行分层。C3亚型具有高S100A9+巨噬细胞丰度，与不良预后相关。在C3亚型CRC中，S100A9+巨噬细胞显示出通过细胞-细胞影响T细胞的能力。靶向S100A9+巨噬细胞和免疫检查点的联合策略可能为逆转某些特征性免疫代谢亚型CRC患者的免疫逃逸和提高免疫治疗疗效开辟了广阔的前景。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00093-9

转自：“iNature”微信公众号

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