CMI | 厦门大学付国/李晴/陈晓蕾等合作发现Themis抑制CD8+ T细胞在急性病毒感染中的效应功能

CD8+ T细胞在抗病毒免疫应答中发挥核心作用。感染后，初代CD8+ T细胞分化为效应细胞，清除病毒感染细胞，部分效应细胞进一步分化为记忆细胞，在感染消退后提供长期保护。尽管研究的十分广泛，但CD8+ T细胞分化的潜在机制仍然不完全清楚。

2023年3月28日，厦门大学付国、李晴、陈晓蕾及新加坡国立大学Nicholas R. J. Gascoigne共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）在线发表题为“Themis suppresses the effector function of CD8+ T cells in acute viral infection”的研究论文，该研究表明Themis抑制CD8+ T细胞在急性病毒感染中的效应功能。该研究发现先前存在的CD8+ T细胞稳态缺陷和细胞因子低反应性并不损害Themis T细胞条件敲除小鼠的病毒清除。进一步的分析表明，在原发性免疫应答中，Themis缺陷促进CD8+效应细胞的分化，并增加其TNF和IFNγ的产生。

Themis缺陷阻碍了记忆前体细胞(MPEC)的分化，但促进了短寿命效应细胞(SLEC)的分化。Themis缺陷还增强了记忆CD8+ T细胞中效应细胞因子的产生，同时损害了中枢记忆CD8+ T细胞的形成。在机制上，Themis介导PD-1表达及其在效应细胞CD8+ T细胞中的信号转导，这解释了当Themis被破坏时，这些细胞中细胞因子的产生增加。

CD8+ T细胞在抗病毒免疫应答中发挥核心作用。初代CD8+ T细胞识别MHC-I分子呈递的抗原病毒多肽后，经过良好的激活增殖并分化为效应细胞，可有效清除病毒感染细胞。在病毒感染被解决后，大多数效应细胞会消失;然而，一些效应细胞进一步分化为记忆细胞，可以在再感染时提供长期的保护。历史上，许多参与T细胞效应功能和记忆形成的分子是通过研究小鼠淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)感染模型发现或表征的。

LCMV是一种非溶细胞病毒，由LCMV Armstrong (Arm)毒株引起的急性感染可以在一周内迅速得到控制，这是由于强大的T细胞介导的免疫反应，特别是涉及CD8+ T细胞。因此，LCMV Arm感染是研究特定分子在CD8+ T细胞中的生理功能及其细胞和分子机制的典型模型。

Themis是一种在T细胞谱系中特异性表达的蛋白质。研究人员先前报道了Themis缺陷或突变可导致CD4+8+双阳性阶段胸腺细胞发育严重受阻。此外，Themis在大鼠体内的自发突变损害了调节性T细胞的功能。从上述研究中，一个有趣的现象是，化学诱导或自发发生的突变并没有富集在一个明显的“热点”区域，而是分布在Themis的整个序列中，这表明Themis的结构完整性对其功能至关重要。虽然Themis在胸腺细胞发育中的重要性已得到公认，但参与这一过程的分子机制仍然难以捉摸。

Themis缺陷导致CD8+ T细胞在主要反应期间的效应功能增加（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

与Themis在胸腺细胞发育中的广泛研究相比，Themis在成熟外周血T细胞中的功能刚刚开始被发现。此前有研究报道，Themis在疟疾感染引起的大脑发病机制中是必需的，并可以保护小鼠免受肺结核的感染。此外，来自种系Themis敲除小鼠的成熟T细胞在通过上调代谢来响应TCR刺激的能力方面表现出严重缺陷。缺乏Themis会影响诱导胰岛素受体上调的能力。同样，尚不清楚这是否是胸腺分化受损的影响。最近，研究人员开发了Themis条件敲除小鼠品系，其中Themis在成熟T细胞中被远端Lck-Cre (Themisflox/flox-dLck-Cre，以下简称cKO)特异性删除。研究人员发现Themis通过整合来自低亲和TCR刺激和细胞因子的信号来维持CD8+T细胞稳态。

该研究使用LCMV Arm感染模型，作者发现themis缺陷赋予CD8+ T细胞某些方面的功能增强，例如以MPECs为代价优先分化为SLECs亚群的效应细胞，以及在初级免疫反应和记忆阶段增强效应细胞因子的产生。在机制上，Themis通过介导PD-1表达及其在效应CD8+ T细胞中的下游信号传导来发挥这些功能，这是两种非互斥的机制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-00997-z

转自：“iNature”微信公众号

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