NAR | 深圳大学楼慧强团队揭示姐妹染色单体黏连建立对称性控制的潜在机理

除了捕获姐妹染色单体外，黏连蛋白还驱动其他高级染色体结构动力学，如成环、区室化和凝聚。ESCO2乙酰化黏连蛋白的一个子集，因此必须建立黏连作用，并且只能在新生的姐妹染色单体之间建立。这一过程是如何精确实现的，目前尚不清楚。

2023年3月13日，深圳大学楼慧强团队在Nucleic Acids Research 上在线发表题为“Symmetric control of sister chromatid cohesion establishment ”的研究论文，该研究报道了GSK3家族激酶通过ESCO2调节因子CRL4MMS22L提供控制。单分子光谱和多种生化方法证明，GSK3s磷酸化MMS22L中的Thr105，导致CRL4MMS22L和ESCO2在S期同源二聚化。

MMS22L ( T105D )上的单个磷酸化模拟突变足以介导它们的二聚化，挽救GSK3或MMS22L缺失引起的内聚缺陷，而非磷酸化的T105A即使在野生型细胞中也发挥显性负效应。通过细胞分级分离和时间进程测定，该研究发现GSK3s促进MMS22L和ESCO2的及时染色质结合，随后SMC3乙酰化。ESCO2二聚化的必要性暗示了真核生物中黏连建立的对称性控制。

姐妹染色单体结合是染色体完整性的重要决定因素，它通过忠实的染色体分离促进遗传物质准确地流向子细胞。该过程由真核生物中高度保守的多亚基蛋白复合体黏连蛋白介导。该蛋白由4个核心亚基组成：SMC1、SMC3、RAD21(酵母中的Scc1)、SA1或SA2(酵母中的Scc3)，它们共同形成环绕DNA的环状结构。除了捕获姐妹染色单体外，黏连蛋白还驱动包括染色质环化、区室化和凝聚在内的高级结构变化。因此，黏连蛋白必须在时间和空间上受到众多辅助因子的精确调控才能发挥其应有的功能。

黏连蛋白可以在整个细胞周期的大部分时间内装载到染色质上，并且通常保持高度动态的结合状态。ESCO2或ESCO1 (酵母内COhesion , Eco1 / Ctf7的构建)通过乙酰化黏连蛋白亚基SMC3建立稳定的内聚状态，从而抵消WAPL (酵母中的Rad61) 的抗建立活性。ESCO2催化的SMC3乙酰化必须严格控制，以保证必须建立内聚力，并且只在新生的姐妹染色单体之间建立。除了S期特异性表达外，ESCO2 / Eco1在酵母和人类中通过与MCM、PCNA和CRL4MMS22L等叉头组件的物理相互作用直接与移动的复制叉耦合。

文章模式图（图源自Nucleic Acids Research ）

虽然ESCO2的精细调控的某些方面已经被揭示，但在很大程度上仍然不知道为什么ESCO2不靶向于在S期扩散到整个染色质。研究人员推测可能需要一个更高的层级系统来将ESCO2专一地呈现给具有姐妹染色单体的黏连蛋白。通过筛选与已知ESCO2调控因子相互作用的新蛋白，他们发现GSK3家族激酶通过CRL4MMS22L对ESCO2催化的SMC3乙酰化提供了更严格的时空控制。

GSK3A / B (酵母Mck1 )最初被分离为糖原合成酶激酶3，在MMS22L (酵母Mms22中的Thr127)中磷酸化Thr105，介导CRL4MMS22L和ESCO2在S期的同源二聚化。MMS22L ( mms22L-T105D )的单个磷酸化突变足以介导其自身的相互作用并绕过GSK3s在衔接中的作用。通过细胞分离和时间进程测定，研究人员发现GSK3s促进MMS22L和ESCO2在染色质上的有效结合，进而促进SMC3在S期的乙酰化。在酵母和人类细胞中，ESCO2同源二聚化的非预期要求暗示了新生姐妹染色单体之间2倍对称的凝聚力建立模式。

参考信息：

https://doi.org/10.1093/nar/gkad146

转自：“iNature”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！