Nature子刊│南方科技大学欧西军团队等合作揭示可变剪接调控生发中心B细胞反应的关键机制

T细胞依赖性（TD）抗体应答涉及通过生发中心（GC）应答产生的高亲和力、免疫球蛋白重链类别转换抗体。这个过程由协调的转录和转录后基因调控机制控制。RNA结合蛋白（RBPs）已成为转录后基因调控的关键参与者。

2023年3月30日，南方科技大学欧西军及新加坡国立大学/新加坡免疫学联网徐胜利共同通讯（黄恒军为第一作者）在Nature Communications 发表题为“The RNA-binding protein hnRNP F is required for the germinal center B cell response”的研究论文，该研究揭示了hnRNP F在生发中心B细胞反应中的作用及其分子机制，丰富了生发中心B细胞反应相关的转录后调控机制研究，同时也为hnRNP蛋白家族的生物学功能研究提供了新的参考。

RNA结合蛋白（RBP）已成为基因表达转录后调控的关键参与者。异质核糖核蛋白 （hnRNP）是在哺乳动物细胞中大量表达的典型 RBP 的大家族，包括约 30 个成员，包括 20 种主要类型的 hnRNPs A-U和几种次要类型的 hnRNPs。在hnRNP蛋白中发现了四种不同类型的RNA结合结构域（RBD），包括RNA识别基序（RRM），非经典准RRM（q-RRM），含有RGG盒的富含甘氨酸结构域和K同源结构域（KH）。

HnRNP F属于hnRNP F/H亚家族，包含三个非经典q-RRM。hnRNP F/H蛋白最著名的功能是调节RNA选择性剪接（AS）。据报道，HnRNP F主要通过外显子相关的AS事件调节几种重要基因的AS。除了调节RNA AS外，以前的研究还发现hnRNP F可以调节mRNA的稳定性，翻译和选择性多聚腺苷酸化（APA）。然而，hnRNP F在B细胞发育和活化中的生理作用仍然未知。

B细胞发育始于骨髓（BM）或胎儿肝脏中的造血干细胞。通过严格控制的多步骤过程，祖细胞B细胞在BM中发育成成熟的B细胞，然后填充次级淋巴组织。在外围，幼稚的B细胞在遇到外来抗原时被激活，并分化为长期分泌抗体浆细胞（PC）和记忆B细胞，从而建立终生的体液免疫。大多数长寿命的PC和记忆B细胞都是响应生发中心（GC）中的T细胞依赖性（TD）蛋白抗原产生的，生发中心是次级淋巴组织(如脾脏和淋巴结)中的特化微结构。

除了BCR转导的初级信号外，由共刺激受体传播的次要信号对于GC反应也是必不可少的。CD40是在抗原呈递细胞（包括B细胞）上表达的最佳表征共刺激分子之一。CD40配体（CD40L）与T细胞的结合触发了多个信号级联反应，导致下游免疫和炎症反应。CD40介导的信号传导对于几乎所有阶段的TD抗体反应都是必不可少的。最近一项使用CRISPR/Cas9全基因组筛选人类B细胞系的研究揭示了多种以前未被重视的调节CD40途径的机制。

该研究特异性地消融B细胞谱系中的hnRNP F，发现hnRNP F是TD抗体反应期间类别切换高亲和力抗体产生所必需的。在没有HNRNP F的情况下，GC B细胞的形成受到严重损害。此外，该研究发现hnRNP F是通过调节Cd40前体mRNA的AS来调节B细胞表面CD40的正确表达。

hnRNP F控制Cd40 AS（图源自Nature Communications ）

综上所述，该研究表明hnRNP F在TD抗体反应期间需要产生高亲和力IgH类切换抗体并促进GC B细胞形成。在机制上，hnRNP F通过调节Cd40前体mRNA的AS来控制B细胞中CD40的适当细胞表面表达。此外，该研究发现hnRNP A1和A2B1也参与调节Cd40的AS，但与hnRNP F具有相反的作用，表明它们协同工作以调节Cd40的AS，以确保最佳的GC B细胞形成和抗体反应。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-37308-z

转自：“iNature”微信公众号

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