骨肉瘤经常发生在儿童和青少年中，死亡率很高。虽然手术切除是临床上最常用的方法，但患者总是存在肿瘤转移和复发的困扰，且较大的骨缺损难以自我修复。此外，术后细菌感染会引发炎症反应，阻碍骨修复过程。
2023年3月20日，南开大学杜亚平作为通讯作者在Advanced Materials 在线发表题为“Unified Therapeutic-Prophylactic Tissue Engineering Scaffold Demonstrated to Prevent Tumor Recurrence and Overcoming Infection toward Bone Remodeling”的研究论文，该研究展示了钆（Gd）络合物和硫化钼（MoS2）共掺杂的N-丙烯酰基甘氨酰胺（NAGA）/甲基丙烯酸酯明胶（Gel-MA）多功能水凝胶（GMNG）。NAGA和Gel-MA的结合赋予了GMNG足够强的力学性能和可控的降解能力。
MoS2改善了水凝胶系统，使其具有优异的光热能力，能够在体外和体内杀死肿瘤细胞并抑制细菌感染。基于Gd络合物，磁共振成像（MRI）效应可用于监测水凝胶的位置和降解情况。值得注意的是，随着GMNG水凝胶的降解，从水凝胶中逐渐释放的Gd3+表现出成骨特性，可以在体内有效地促进新骨形成。因此，该研究提供了一种制备多功能骨缺损修复材料的方法，有望对骨组织工程生物材料的发展起到重要的指导和借鉴作用。
骨肉瘤是一种恶性骨肿瘤，由于其复发和转移率高，5年总生存率往往低于20%，是临床上极具挑战性的疾病。手术切除是治愈骨肉瘤传统且最有效的策略，但肿瘤复发和术后感染仍是患者术后面临的问题之一。临床上虽已采用放化疗，但全身副作用仍不可避免。面对这种情况，光热治疗（PTT）这种非侵入性疗法引起了研究者的广泛关注，并已在伤口愈合、癌症治疗、代谢调节等方面实现应用。808 nm近红外（NIR）光以其可靠的组织穿透性、高能量以及对皮肤几乎没有热损伤等优点，作为光热效应的触发光源，在医学领域得到了广泛的应用。同时，也开发出黑磷（BP）、MXene、黑二氧化钛等一系列光热材料。
硫化钼（MoS2）是一种众所周知的2D过渡金属二硫化物（TMDCs），易于通过水热法制备，具有良好的光热转换效率，能够作为作光热剂应用于防止骨肉瘤复发，甚至防止人工材料植入后的细菌感染。与机械剥离法和化学气相沉积法相比，溶液法具有产率高、反应条件相对温和等优点。又可细分为液相剥离（自上而下法）和湿化学合成（自下而上法）。液相剥离法因加入反应试剂、溶剂或表面活性剂等多种化学品的限制，难以控制其产率和质量。相比之下，湿化学法一种典型的自下而上制备MoS2纳米片的工艺。
该工艺具有以下优点：a）前体是廉价的金属盐；b）制备的MoS2纳米片尺寸均匀，产量高；c）易于分散和分离；d）不同的化学性质和溶解性为在溶液进行化学功能化修饰和与其他材料杂化提供了平台。因此，通过湿化学合成方法制备的MoS2作为光热材料具有一定的应用前景。此外，已经证实轻度热刺激（40-45℃）可增强细胞活力，促进皮肤、血管和骨骼的自愈或再生；适度热刺激（45-50 ℃）在不影响正常细胞的情况下，可通过诱导细胞膜塌陷和蛋白质失活有效地杀死肿瘤和细菌；过度热暴露（> 55℃）则会导致组织烧伤，应避免发生。因此，该研究也对功率密度和光热剂浓度的影响进行了讨论。
图1 GMNG水凝胶的制备和多功能性示意图（摘自Advanced Materials ）
另一个难点是骨肉瘤切除会导致大的节段性骨缺损。为了解决这一难题，自体骨和同种异体骨因其良好的生物活性、合适的力学性能和无免疫原性被选为骨再生的黄金标准。然而，有限的来源和二次手术的风险限制了它们的广泛应用。近年来，生物惰性材料（如钛和镁合金）成为填充缺损和支撑组织的新型植入物。遗憾的是，这些材料不具有成骨性能，在人体内腐蚀会诱发缺损周围的炎症，限制了其在临床的进一步应用。目前，生物陶瓷、磷酸钙和硅酸钙与骨基质的成分相似，具有良好的成骨性能，是最常用的植入材料。
尽管这些材料表现出良好的压缩性能，但弹性低限制了其临床应用效果。水凝胶可以模拟组织工程中的细胞外基质，近年来得到了广泛的探索，但相对较差的力学性能限制了其在骨再生中的应用。虽然聚N-丙烯酰甘氨酰胺（PNAGA）水凝胶具有良好的生物相容性和优异的力学性能，并在引入生物活性分子后已用于骨再生，但难以降解限制了其在体内的进一步应用。因此，该团队尝试将生物相容性和生物降解性均较好的甲基丙烯酸明胶（Gel-MA）与NAGA结合形成水凝胶基质，并通过调节这两种单体的比例来控制水凝胶的降解能力。
除了良好的机械性能外，植入物还应该具有成骨性能以促进新骨的形成。钆（Gd）是一种稀土元素，由于其离子半径与钙离子相似，已被证实可促进成骨细胞分化。同时，由于Gd-络合物的纵向弛豫时间（T1）缩短且纵向弛豫率值（R1）增加，已经作为临床高效的磁共振成像（MRI）造影剂被广泛应用。各种基于Gd的MRI造影剂，如Magnevist（钆-DTPA）、MultiHance、Omniscan、OptiMARK和ProHance，已被美国FDA批准用于临床。基于Gd络合物的广泛应用，该研究将Gd修饰的5，10，15，20-四（4-羧基苯基）卟啉（Gd-TCPP）引入水凝胶系统中，以促进新骨形成并同时监测水凝胶的降解过程。
图2 GMNG水凝胶抗菌效果表征（摘自Advanced Materials ）
该研究设计了一种具有优异光热性能、MRI性能和成骨促进能力的MoS2和Gd-TCPP共掺杂NAGA/Gel-MA水凝胶（GMNG）。基于PNAGA水凝胶优异的力学性能，引入具有良好生物相容性的Gel-MA不仅可以提高水凝胶的降解能力，还可以促进细胞在水凝胶上的黏附。由于出色的光热转换效率，MoS2赋予水凝胶体系优异的光热能力，能够在体外和体内预防癌症复发和细菌感染。此外，Gd-TCPP的引入提高了水凝胶体系的成骨能力。随着水凝胶降解，Gd3+逐渐释放到周围环境中，有效地促进了新骨形成。Gd-TCPP的磁共振成像效应实现了对水凝胶降解过程的实时监测。该研究报道了一种多功能水凝胶体系，具有高效杀伤肿瘤、防止肿瘤复发、防止细菌感染、促进新骨形成的能力，为骨科相关复杂疾病的治疗带来了新的思路。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202300313
转自：“iNature”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
