破解170年困局！武汉大学最新Nature

由于碳氧键在有机分子中很常见，包括手性生物活性化合物，因此开发新的方法来构建它们，同时控制立体选择性是合成的一个重要目标。Williamson醚合成法于1850年首次报道，是目前应用最广泛的氧亲核试剂烷基化方法，但由于其反应机理(SN2途径)存在很大的局限性(范围和立体化学)。氧亲核试剂与烷基亲电试剂偶联的过渡金属催化有可能解决这些限制，但迄今为止的进展非常有限，特别是在控制对映体选择性方面。

2023年3月30日，武汉大学陈才友及加州理工学院Gregory C. Fu合作在Nature 在线发表题为“Copper-Catalyzed Enantioconvergent Alkylation of Oxygen Nucleophiles”的研究论文，该研究建立了一种现成的铜催化剂（Cu/手性噁唑啉催化剂）可以实现一系列α-卤代酰胺的对映体收敛取代反应；反应在温和的条件下进行，存在各种各样的官能团。该催化剂不仅能实现氧亲核试剂的对映收敛烷基化，而且还能实现氮亲核试剂的对映收敛烷基化，为过渡金属催化剂的潜力提供了支持，为实现异原子亲核试剂对映选择性烷基化的关键挑战提供了解决方案。

总之，该研究由于能同时实现挑战性的不对称C-O和C-N键的构建，并且使用廉价的丰产金属Cu和可商业获得的手性噁唑啉配体为催化剂，将为手性胺类和醚类化合物的高效合成打开快速发展的大门。

另外，2021年6月28日，加州理工学院Gregory C. Fu及Jonas C. Peters合作（第一作者为陈才友）在Nature 在线发表题为“Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity”的研究论文，该研究描述了一种基于铜的光诱导催化剂体系，使酰胺对未活化的外消旋烷基亲电试剂进行对映选择性取代的方法，成功以高产率，高立体选择性合成了多种手性酰胺化合物。

由于碳氧键在有机化合物中无处不在，因此发现构建碳氧键的有效工具是合成的核心挑战。除了碳氧键本身的形成外，在许多情况下，合成任务还有第二个维度，具体来说，就是控制新键碳的立体化学。

生成碳氧键最有效的方法之一是通过氧亲核试剂取代烷基亲电试剂，即Williamson醚合成。事实上，在对药品专利的分析中，“杂原子烷基化和芳基化”是最常用的反应家族，而Williamson醚合成是这一类别中应用最广泛的方法。如果Williamson醚合成在范围(消除HX，而不是取代)和产品立体化学控制(使用易于获得的外消旋亲电试剂)方面的实质性限制能够得到解决，那么它无疑会得到更广泛的应用。

使用过渡金属催化烷基亲电试剂的亲核取代有可能解决经典取代途径(SN1和SN2反应)的主要缺点(反应性和对映选择性)。事实上，近年来在利用手性过渡金属催化剂实现碳亲核试剂对各种外消旋烷基亲电试剂的取代方面已经取得了相当大的进展，提供了具有良好对映体过剩的碳-碳键(ee)。值得注意的是，尽管明显更有限，在通过氮亲核试剂的相应反应合成碳-氮键的对映选择性方面也有进展。

烷基亲电试剂被氧亲核试剂取代（图源自Nature ）

相比之下，金属催化的氧亲核试剂的对映体收敛取代仅限于烯丙基和丙基亲电试剂，它们可以成为不对称催化中的偶联伙伴；研究人员还没有发现其他烷基亲电试剂家族的成功案例。在本研究中，跨越了这一界限，并建立了一类独特而有用的亲电试剂α-卤代羰基化合物的效用。

具体来说，该研究证明了手性铜催化剂可以通过广泛的酚类和脂肪醇实现外消旋α-卤代酰胺的对映收敛取代，从而为α-烷氧基酰胺提供良好的对映选择性。将该方法应用于生物活性化合物的合成，并且证明了相同的手性铜催化剂对氮亲核试剂的对映收敛取代反应是有效的，表明单一催化剂可以用于不同的亲核试剂家族(氧和氮)。

总之，该研究由于能同时实现挑战性的不对称C-O和C-N键的构建，并且使用廉价的丰产金属Cu和可商业获得的手性噁唑啉配体为催化剂，将为手性胺类和醚类化合物的高效合成打开快速发展的大门。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06001-y

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03730-w

转自：“iNature”微信公众号

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