Nat Chem Biol | 中国科学院傅雄飞团队运用定量合成生物学探索细胞命运决定新机制

细胞生长速率对基因表达的全局调控会扰乱基因网络的性能，这将对细胞命运决定格局施加复杂的变化。

2023年3月23日，中国科学院深圳先进技术研究院傅雄飞团队在Nature Chemical Biology（IF=16）在线发表题为“Unbalanced response to growth variations reshapes the cell fate decision landscape”的研究论文，该研究表明对生长变化的不平衡反应重塑了细胞命运的决定格局。该研究使用一个简单的相互抑制的合成回路，允许双稳态景观来检查这种全局调节如何影响表型景观的稳定性和伴随的细胞命运决定的动态。

该研究发现，景观在单稳定性和双稳定性之间经历了一个生长速率诱导的分叉。理论和实验分析表明，这种景观的分叉变形源于基因表达对生长变化的不平衡响应。跨越分叉的生长过渡路径将重塑细胞命运的决定。这些结果证明了生长调节对细胞命运决定过程的重要性，无论具体的分子信号或调节。

细胞命运的决定在生命系统中是一个普遍存在的重要过程，使细胞在没有遗传变异的情况下过渡到不同的、功能重要的和可遗传的状态。以往研究中提出的经典理论将发育过程描述为一个球在具有“山丘”和“山谷”的表观遗传景观上滚动，其中“山谷”定义了细胞可以进入的表型状态。最近的研究发现，细胞的命运不是这种确定性的图景，而是灵活和可逆的，这样分化的细胞可以恢复到多能状态，或者直接从一个“山谷”跳到另一个“山谷”。因此，细胞命运规范可以解释为细胞在复杂基因调节网络控制的分叉景观中做出选择的机制。

这些网络通过转录因子的活性控制基因表达的变化来决定细胞的表型，并通过复杂的信号动力学和环境提示等外部约束来控制基因表达的变化。因此，理解细胞命运决定的过程需要描述转录因子活性和外部参数对细胞命运决定格局的综合影响，以及潜在的机制。

相互抑制合成回路的细胞生理依赖状态的决定（图源自Nature Chemical Biology ）

值得注意的是，转录因子的基因表达除了特异性调控外，还对细胞生理(如细胞生长速度)有很强的依赖性。在微生物和多细胞系统中都发现了突出的例子。目前还缺乏直接的证据来证明这种对细胞生理的全面调控是如何在基因调控网络中引入适应性并扭曲细胞命运决定格局的。

该研究以一个简单的相互抑制回路为例，证明对基因表达的生长速度的全局调节将打破调节网络的平衡，从而扭曲表型格局，进一步塑造细胞命运的决定。这一发现强调了回顾生长变异在时空细胞分化中的作用的重要性。此外，该研究表明，通常被认为可以增强合成回路鲁棒性的双稳拓扑结构在滞后区域表现出生长速率依赖的方式，这也会阻碍生长波动条件下遗传回路的鲁棒性。然而，这个属性也提供了一种动态编程细胞命运的策略。

中科院深圳先进院合成所傅雄飞研究员为该文章的通讯作者，助理研究员朱静雯和博士研究生储攀为该文章的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院先导B类专项、广东省基础与应用基础研究基金自然科学基金、深圳合成生物学创新研究院及合成生物研究重大科技基础设施等多个项目的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01302-9

转自：“iNature”微信公众号

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