Nature：染色体外DNA出现在癌症形成之前

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题目：Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2023年4月12日

通讯作者单位：斯坦福大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05937-5

主要内容：

一种叫做染色体外DNA的环状DNA被认为只在癌症中发现。它在非癌症组织中的发现表明，它可能在恶性肿瘤转化中具有早期的积极作用。

染色体上没有的一种环状DNA，被称为染色体外DNA，可以通过藏匿促癌基因（致癌基因）来帮助癌症生长。染色体外DNA的独特结构及其相关的蛋白质复合物，即染色质，提高了其转录的效率，而且这种DNA的遗传模式，导致在一个细胞中有许多拷贝，支持致癌基因内容的快速放大和肿瘤的进化。虽然存在于许多类型的人类癌症中，但染色体外DNA被认为在正常组织中是不存在的。作者报告了他们在有癌症发展倾向的非癌症食道组织中发现的染色体外DNA，并提供证据表明这种DNA可能有助于推动非癌症组织变成癌症。

巴雷特氏食道是一种食道内壁细胞（图1）改变其特性的疾病，是胃和肠道胆汁的酸性内容物反流回食道（胃-食道反流）的并发症。少数巴雷特氏食道患者在细胞经历了低级和高级发育不良后继续发展成癌症--在这种癌前状态下，细胞获得了越来越多的遗传异常和结构变化。在发育不良过程中，由于TP53等具有肿瘤抑制功能的基因发生突变或丢失，可能会出现大规模的基因异常，这种突变或丢失可能导致全基因组重复、基因组不稳定或称为染色体三体的灾难性重排。

Luebeck及其同事试图回答这样一个关键问题：在食道癌中发现的染色体外DNA是基因组不稳定的结果，还是负责从发育不良过渡到癌症的一个因果事件。作者通过对英国和美国患者的食道活检的全基因组测序结果进行计算分析来实现这一目标。来自单一时间点的食道活组织检查了226名被诊断为以下疾病之一的人：巴雷特氏食道；巴雷特氏食道伴低度发育不良；巴雷特氏食道伴高度发育不良；早期癌症；或晚期癌症。对美国另外一组80名患有巴雷特食道的人，分析了至少两个时间点和食道内至少两个位置的纵向活检（在不同时间采取的活检）。该组包括40名发展为食道癌的人（67.5%有高级别发育不良）和40名没有发展的人（7.5%有高级别发育不良）。

就英国组而言，巴雷特氏食道或巴雷特氏食道低度发育不良的人都没有染色体外DNA。然而，4%的高级别发育不良者、25%的早期癌症患者和43%的晚期癌症患者有染色体外DNA。这一发现表明，染色体外DNA最初是在高级别发育不良期间形成的，在癌症发展之前，其频率随着癌症变得更具侵略性而增加。

在美国组的个体中，33%患食道癌的人在癌症诊断前或诊断时至少有一次活检有染色体外DNA。在癌症发生前的活检中，20%的人出现了染色体外DNA，但在没有发生癌症的人中只有2.5%。没有发展成癌症的那个有染色体外DNA的人没有长期的临床随访，因为这个人几年后死于无关的原因。十个没有染色体外DNA的人进行了长期随访，他们在近十年后仍对高级别发育不良或食道癌保持阴性。这些结果表明，染色体外DNA的存在与随后的食道癌发展之间有很强的关联性。

一个美国人在七年期间的四个时间点接受了活检。最初，活组织检查显示高等级的发育不良，TP53的丢失，没有染色体外DNA。在第二个时间点，即五年后，活组织检查显示高级别的发育不良和出现单一类型的染色体外DNA。在第三个时间点，即6个月后，该人已经发展成食道癌，并获得了第二种类型的染色体外DNA，与第一种不同。当不久后进行肿瘤切除手术时，癌症包含两种染色体外DNA，而残留的高级别发育不良则只有最初的染色体外DNA。Luebeck等人的结论是，发育不良转变为癌症与获得第二个染色体外DNA有关。

对美国组的纵向活检的进一步分析表明，个别患者不同时间点的多个活检的染色体外DNA高度相似，与共同的起源一致。染色体外DNA出现在TP53改变之后，但可以独立于全基因组复制或染色体三体化而发现。如果在显微镜下观察到的细胞形态（组织学）在两个活体组织之间是相似的，那么个体中染色体外DNA的拷贝数是相似的。随着存在的组织学异常的数量增加，拷贝数变得更高，染色体外DNA的结构复杂性增加。对所有参与者的分析发现，31%的人有一个以上的染色体外DNA，三分之一的染色体外DNA含有一个以上的肿瘤基因。这些数据共同表明，染色体外DNA在巴雷特食道转变为癌症的过程中具有积极作用。

尽管他们的结论是基于关联，这是观察性临床研究的一个已知局限，但Luebeck及其同事研究了大量代表巴雷特氏食道向癌症发展的整个序列的个体。作者还分析了两组独立的病人，并对已知癌症结果的人进行了巴雷特食道的纵向采样。这项研究很重要，因为它确定了染色体外DNA可以在癌前组织中产生。此外，染色体外DNA为那些将发展成癌症的细胞提供了选择优势，并可能参与促进肿瘤形成的其他过程。

一个主要的临床挑战是能够确定哪些巴雷特食道的病例会发展成癌症。尽管染色体外DNA作为一种预测性生物标志物似乎很有吸引力，但它是在高等级发育不良的个体中发现的。高等级发育不良的标准临床护理是使用内窥镜技术来根除巴雷特食道组织，在这一点上进行干预就不再需要预测谁可能会发展。相反，未来的工作应该集中在与染色体外DNA有关的治疗干预上。Barrett's oesophagus在内窥镜根除后可能会复发，因此这种结果是一种临床情况，在这种情况下，抑制致癌的染色体外DNA将特别有益。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05937-5

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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