南开大学等揭示丹参滴丸抑制ApoE/LDLR双缺陷小鼠高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭

【写在前面】：本期推荐的是由南开大学生命科学学院、滨州医科大学生理系、合肥工业大学安徽省高等学校代谢与重大疾病调控重点实验室等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B (IF14.903）的一篇文章，揭示复方丹参滴丸通过多种机制抑制ApoE和LDLR双缺陷小鼠高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭。

【题目及作者信息】

Compound Danshen Dripping Pill inhibits hypercholesterolemia/atherosclerosis-induced heart failure in ApoE and LDLR dual deficient mice via multiple mechanisms

【摘要】（阅读原文为主）

心力衰竭是全世界死亡的主要原因。复方丹参滴丸（CDDP）或CDDP联合辛伐他汀在中国已被广泛用于治疗心肌梗死和其他心血管疾病患者。然而，CDDP对高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的影响尚不清楚。我们在载脂蛋白E（ApoE）和低密度脂蛋白受体（LDLR）双缺陷（ApoE-/-LDLR-/-）小鼠中构建了一种新的高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭模型，并研究了CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀对心力衰竭的影响。CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀通过多种作用抑制心脏损伤，包括抗心肌功能障碍和抗纤维化。从机制上讲，Wnt和赖氨酸特异性去甲基酶4A（KDM4A）途径在心脏损伤小鼠中均被显著激活。相反，CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀通过显著上调Wnt抑制剂的表达来抑制Wnt途径。而CDDP的抗炎和抗氧化应激作用是通过抑制KDM4A的表达和活性来实现的。此外，CDDP减弱了辛伐他汀诱导的骨骼肌肌溶解。总之，我们的研究表明，CDDP或CDDP加低剂量辛伐他汀可以是减少高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的有效疗法。

图文摘要

【前言】

在中国，中医药被用于治疗各种疾病已有很长的历史。它也可以被认为是多种疾病的有效替代或补充疗法。复方丹参滴丸（CDDP，T89，Tasly）是一种中药，在临床上广泛用于预防和治疗心肌缺血和其他心血管疾病5。CDDP含有利用现代医疗技术从丹参、三七和龙脑中提取的成分。许多研究报告称，CDDP和/或其成分通过抑制炎症、氧化应激和纤维化对心肌损伤具有保护作用。事实上，CDDP或CDDP联合辛伐他汀已被用于降低患者的CHD。然而，CDDP单独或联合辛伐他汀是否能预防心力衰竭仍有待证实。

通过完成网络药理学分析，我们发现CDDP在冠心病治疗中具有他汀类药物作用的互补机制。因此，我们假设CDDP或CDDP联合辛伐他汀可以减少心力衰竭。在本研究中，我们构建了ApoE和低密度脂蛋白受体（ApoE–/–LDLR–/–）双重缺乏的小鼠，并给小鼠喂食高脂饮食（HFD）以诱导心力衰竭，同时确定CDDP或CDDP联合辛伐他汀对高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的影响。我们还试图揭示CDDP的抗心脏损伤机制，以及CDDP是否可以阻断辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症。

【结果部分】

1.CDDP可保护ApoE-/-LDLR-/-小鼠免受HFD诱导的心肌损伤。

2.CDDP治疗可改善HFD诱导的ApoE-/-LDLR-/-小鼠的心脏功能障碍。

3.CDDP通过灭活Wnt通路保护ApoE-/-LDLR-/-小鼠免受HFD诱导的心脏损伤。

4.CDDP可抑制KDM4A以减少炎症反应。

5.CDDP抑制KDM4A以降低氧化应激。

6.CDDP阻断HFD诱导的肝脂质积累和辛伐他汀诱导的骨骼肌肌汁溶解。

7.该图说明了CDDP保护ApoE-/-LDLR-/-小鼠免受高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的机制。

【结论与讨论】

我们的研究表明，与高胆固醇血症/动脉粥样硬化相关，HFD喂养的ApoE–/–LDLR–/–小鼠可能会发生严重的心脏损伤。CDDP不仅能保护小鼠免受心力衰竭的影响，还能阻断辛伐他汀诱导的横纹肌溶解症。从机制上讲，CDDP的抗心脏损伤财产应归因于Wnt通路的失活、抗炎和抗氧化应激以及KDM4表达/活性的调节（图7）。我们的研究表明，CDDP或联合低剂量辛伐他汀可以是治疗高胆固醇血症/动脉粥样硬化诱导的心力衰竭的有效疗法。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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