突破！空军军医大学首次以第一单位发表Science

自身免疫性疾病如强直性脊柱炎(AS)可以由破坏免疫耐受的新抗原引起。

2023年3月16日，空军军医大学朱平，空军军医大学/郑州大学杨静华及上海大学陈亮共同通讯（翟月为第一作者）在Science 在线发表题为“Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity”的研究论文，该研究开发了一个工作流程来分析参与新抗原形成的翻译后修饰。通过质谱分析，该研究发现了一组经羧乙基化修饰的半胱氨酸残基，这些残基需要3-羟基丙酸才能在AS患者体内生成新抗原。

整合素αIIb [ITGA2B (CD41)]在Cys96羧乙基化(ITGA2B- cec96)的溶酶体降解产生羧乙基化肽，这些肽通过HLA-DRB1*04呈现，以刺激CD4+ T细胞反应并诱导自身抗体的产生。用ITGA2B-ceC96肽免疫HLA-DR4转基因小鼠可促进结肠炎和椎体骨侵蚀。因此，代谢物诱导的半胱氨酸羧乙基化可以产生致病的新抗原，导致自身免疫疾病中CD4+ T细胞的自反应性反应和自身抗体的产生。

最后，iNature发现，这是空军军医大学首次以第一单位在Science 发表研究成果。

自身免疫性疾病，如强直性脊柱炎(AS)可由新抗原引起，破坏人类的免疫耐受。翻译后修饰(PTMs)已被证明是一种改变蛋白质结构和功能以产生新抗原并诱导后续自身免疫反应的关键机制。之前的研究已经证实瓜氨酸修饰肽是类风湿性关节炎新抗原的重要来源。然而，AS新抗原形成和致病自身反应的分子机制在很大程度上尚不清楚。迫切需要开发一种系统的方法来分析AS患者中可能的PTMs，并确定AS相关的负责自身反应性新抗原产生的PTMs，以更好地了解自身免疫性疾病的病因学。

AS已被认为是一种自身免疫性疾病，因为它与某些主要组织相容性复合体(MHC)等位基因，包括HLA-B27明显相关。该研究开发了一个工作流程来系统地筛选与强直性脊柱炎(AS)相关的PTMs，并确定了一组代谢物诱导的半胱氨酸羧乙基化靶点。该研究采用开放式搜索方法来识别AS患者蛋白质组中任何可能的氨基酸衍生物。这种方法生成了大量的非编码氨基酸，表示编码氨基酸和实际残基之间的质量差异。其中，δ质量为72.021的氨基酸衍生物在AS患者中增加最多，是由一种称为半胱氨酸羧乙基化的PTM引起的。

文章模式图（图源自Science ）

体外和体内实验表明，整合素αIIb的半胱氨酸残基[ITGA2B (CD41)]的羧乙基化由cystathionine β合成酶(CBS)催化，该过程需要3-羟基丙酸(3-HPA)，这是一种通常由肠道微生物释放的代谢物。半胱氨酸羧乙基化诱导ITGA2B溶酶体降解，并产生触发MHC-II依赖CD4+ T细胞反应的新抗原。荧光极化和酶联免疫吸附试验(ELISA)表明，鉴定的羧乙基化肽(ITGA2B-ceC96)与HLA-DRA*01/HLA-DRB1*04患者特异性相互作用，并与HLA-DRB1*04患者自身抗体产生和T细胞反应相关。

另外体外实验表明，新抗原ITGA2B-ceC96与3-HPA水平相关，但与CBS表达无关。AS患者HLA-DRB1单倍型、羧乙基化肽、特异性自身抗体、3-HPA水平均有相关性。3-HPA处理和ITGA2B-ceC96免疫的HLA-DR4转基因小鼠发生结肠炎和椎体骨侵蚀。因此，代谢物3-HPA诱导的半胱氨酸羧乙基化产生一种新抗原，似乎对AS患者的自身免疫反应至关重要。

总之，半胱氨酸羧乙基化是一种由代谢产物3-HPA诱导的体内蛋白质修饰，通常由肠道微生物释放。羧乙基化的ITGA2B诱导AS产生自身抗体和自身免疫反应。该研究工作提供了一个系统的工作流程，以确定差异修饰蛋白，这是重要的新抗原生产在免疫疾病。这种方法进一步加深了对AS发病机制的理解，并可能有助于发展基于新抗原的AS和其他自身免疫性疾病的诊断和治疗。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2482

转自：“iNature”微信公众号

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