Nature | 作用大大被低估！中山大学多单位合作发现乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制

由于需要提高葡萄糖分解代谢来支持增殖，快速分裂的细胞中乳酸含量丰富。然而，尚不清楚乳酸积累是否会影响增殖状态。

2023年3月15日，哈佛医学院Edward T. Chouchani团队（中山大学Weihai Liu，Yun Wang，哈佛医学院Luiz H. M. Bozi及Patrick Fischer为该文章的共同第一作者）在Nature 在线发表题为“Lactate regulates cell cycle by remodeling the anaphase promoting complex”的研究论文，该研究使用系统的方法来确定整个人类蛋白质组中蛋白质的乳酸依赖性调节。根据这些数据，该研究阐明了细胞周期调节机制，积累的乳酸重塑后期促进复合物(APC/C)。APC/C的这种重构是由乳酸直接抑制SUMO蛋白酶SENP1引起的。该研究发现积累的乳酸盐通过在SENP1活性位点与锌形成复合物结合并抑制SENP1。

乳酸抑制SENP1稳定APC4上两个残基的SUMO化，从而驱动UBE2C与APC/C结合。乳酸对APC/C的直接调控刺激细胞周期蛋白的定时降解，以及在增殖的人类细胞中有效的有丝分裂退出。上述机制在有丝分裂进入时启动，此时乳酸丰度达到顶点。通过这种方式，乳酸的积累传达了营养物质充满生长阶段的结果，以刺激APC/C的适时开放，细胞分裂和增殖。相反，乳酸持续积累驱动异常APC/C重塑，并可通过有丝分裂滑移克服抗有丝分裂药理作用。综上所述，该研究定义了乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制。

尽管线粒体呼吸可获得氧气，葡萄糖产生乳酸的高速率是细胞快速增殖的标志。这种代谢现象被称为有氧糖酵解，长期以来一直与癌细胞和肿瘤的增殖有关。此外，许多增殖的非转化细胞类型和微生物参与有氧糖酵解，表明这是一种一般的增殖代谢表型。糖酵解的近期结果是ATP和乳酸的产生，乳酸的产生与细胞质NAD+的再生相一致。

ATP和NAD+对细胞生长和分裂所需的许多生物合成反应具有限制作用。因此，乳酸生成速率与细胞合成代谢和增殖速率密切相关。一旦产生，乳酸从细胞中输出，其速率取决于质膜单羧酸转运体(MCTs)的丰度。一旦分泌，乳酸可以作为丙酮酸在许多生物环境的重要来源。根据乳酸产生和分泌的相对速率，细胞内乳酸浓度可介于~ 2mM至15-30 mM之间。虽然细胞内乳酸含量高是细胞增殖的一个指标，但累积的乳酸是否能直接调节细胞增殖过程尚不清楚。

乳酸调节APC/C蛋白相互作用（图源自Nature ）

更一般地说，蛋白质功能可以被细胞内乳酸积累直接修饰的机制尚不清楚。在此，该研究对这些问题进行了探讨，提供了一种由糖酵解代谢终产物积累启动的代谢调节机制。

该研究使用系统的方法来确定整个人类蛋白质组中蛋白质的乳酸依赖性调节。根据这些数据，该研究阐明了细胞周期调节机制，积累的乳酸重塑后期促进复合物(APC/C)。APC/C的这种重构是由乳酸直接抑制SUMO蛋白酶SENP1引起的。该研究发现积累的乳酸盐通过在SENP1活性位点与锌形成复合物结合并抑制SENP1。

乳酸抑制SENP1稳定APC4上两个残基的SUMO化，从而驱动UBE2C与APC/C结合。乳酸对APC/C的直接调控刺激细胞周期蛋白的定时降解，以及在增殖的人类细胞中有效的有丝分裂退出。上述机制在有丝分裂进入时启动，此时乳酸丰度达到顶点。通过这种方式，乳酸的积累传达了营养物质充满生长阶段的结果，以刺激APC/C的适时开放，细胞分裂和增殖。相反，乳酸持续积累驱动异常APC/C重塑，并可通过有丝分裂滑移克服抗有丝分裂药理作用。综上所述，该研究定义了乳酸直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖的生化机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05939-3

转自：“iNature”微信公众号

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