以下文章来源于食品科学与人类健康 ，作者FSHW
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Introduction
以全面性痴呆为特征的阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）是一种异质性疾病，心里和生理上的变化都会成为发病的诱因，具体的发病机制还没有全面的阐述。典型的组织病理学变化是沉积在大脑中淀粉样蛋白和神经原纤维缠结由磷酸化tau蛋白造成。Aβ的神经毒性主要体现在激发自由基产生，引发线粒体功能障碍，激活氧化应激，最终导致大量神经元丢失。而tau蛋白与Aβ具有协同作用，参与Aβ引发的记忆损伤、神经元过度兴奋等过程。AD的发病机制复杂，现有的Aβ毒蛋白假说、神经元缠结假说、氧化应激假说以及线粒体功能障碍假说等都不足以阐明具体缘由。近年来许多证据表明线粒体功能障碍、自由基、氧化应激和炎症等方面都能成为AD发病的诱因。
线粒体损伤也是多诱因引发的线粒体自我保护应答。具体机制至今仍没有完全研究透彻。因为线粒体DNA没有核DNA类似的保护机制，极易受到攻击，导致线粒体成为细胞的报警器，对外界伤害最为敏感，极易发生应激反应。在AD中，Aβ沉积可能导致线粒体形态学和动力学的改变。Aβ与线粒体膜蛋白结合，阻断线粒体转运通道，干扰电子转运链，同样导致线粒体功能障碍。现有研究针对线粒体损伤与AD的关系不多见，而抑制这种反应或成为改善线粒体功能，缓解AD症状的策略。
仙茅苷（curculigoside，CCG）为石蒜科植物仙茅的根茎，通过超声辅助有机溶剂，经过层析萃取重结晶获得的酚苷类活性物质。CCG通过本身抵御氧化物的能力，从而增强细胞对于外界强氧化性粒子的缓冲机能。尤其是对自由基的清除效果，CCG作为抗氧化剂在缓解氧化损伤、减少细胞凋亡上发挥了对神经元良好的保护作用。因此，作为AD研究的切入点具有巨大的开发价值，至今还没有对CCG与AD治疗的系统研究，对于AD机制的研究具有前景。
吉林大学生命科学学院王文琪硕士，吉林大学生命科学学院曲一笛博士，吉林大学生命科学学院王迪教授*等在本文中利用体内和体外实验，论述了CCG通过调控线粒体和氧化应激，维持线粒体完整功能，实现对神经元的维持功能。CCG维持了线粒体稳态，从而抑制了线粒体受损产生的线粒体功能失调和过量活性氧带来的氧化应激损伤。为中药提取化合物的应用提供新思路。
图1 仙茅苷结构
Results and Discussion
CCG维持线粒体完整性
在AD患者中可明显观察到脑萎缩现象，最直接的相关病理改变就是神经元丢失。ROS的产生和过量累积都与功能紊乱的线粒体密切相关，同时ROS也是AD的诱因之一。线粒体膜两方的物质多少的差异产生了MMP，正常运转的线粒体膜电位（MMP）为线粒体电子传递及供能供给了稳定的环境。Ca2+作为信使因子调节突触功能，在线粒体内外的浓度差调节着线粒体膜的通透性，协同ROS等伤害导致MMP下调，引发通道的持续开放，Ca2+蓄积。文中检测了细胞凋亡程度、ROS含量、MMP变化和Ca2+含量。结果证明（图2），经CCG处理后，HT22细胞内凋亡减少，ROS含量降低，钙超载现象得到遏制，MMP失衡状态也得到缓解，膜电位上升。
图2 仙茅苷对线粒体完整性的作用
CCG对APP/PS1小鼠脑组织病理状况的改变
在众多神经退行性障碍中都会表现认知及行为障碍。经28天CCG灌胃后，对APP/PS1小鼠进行行为学测试。实验结果发现，相比APP/PS1组，CCG处理组小鼠明显改善APP/PS1小鼠的识记能力，以及紧张程度（见正文）。
AD早期线粒体功能障碍可导致Aβ的产生和聚集。但随着AD的发展，Aβ和NTFs的增加，线粒体碎片的释放和动力学的异常，产生过量的ROS，进一步促进AD的病理进展。4-HNE作为AD患者氧化反应的特异性标志物，在AD早期积累，破坏线粒体平衡，引起氧化应激。4-HNE可加速Aβ的沉积，抑制微管的生成，促使p-tau过多积蓄导致NFTs的积累。通过对各组小鼠脑制成的免疫组化切片和TUNEL染色切片，发现经CCG治疗的组，Aβ、p-tau和4-HNE的产生减少，改善AD的病理特征（图3）。
病理条件下，氧化还原平衡状态被破坏，导致SOD、GSH-Px和CAT储存量下降，ROS和氧化终产物MDA快速积累。在APP/PS1小鼠中，CCG调节了氧化应激相关酶（SOD、GSH-Px和CAT）的表达，抑制氧化物（ROS和MDA）的生成，调节氧化应激（见正文）。
中枢的Ach作为参与识记能力的重量级递质物质，能够明显反应胆碱能神经元的状态。Ach因子通过抑制线粒体ROS的产生和减少线粒体未折叠蛋白反应来保护细胞免受损伤。此外，tau过度磷酸化导致的微管解体和突触变性影响神经递质的合成，特别是胆碱ChAT和Ach，从而诱导AChE的积累。在提高APP/PS1小鼠认知能力的基础上，CCG显著提高了Ach和ChAT的占比，降低了AChE的表达，证明了胆碱能系统在CCG对线粒体损伤的调节过程中体现了了关键效用（见正文）。
图3 CCG对APP/PS1小鼠4-HNE、Aβ和p-tau的影响
CCG调节线粒体损伤通过蛋白质组学和免疫印迹检测
通过改变F-aptamer和Q-ATP-11的浓度，绘制了该体系下荧光强度与不同浓度的Q-ATP-11之间的关系曲线（图4）。结果表明，当F-aptamer浓度分别为18.18、27.27和36.36 nmol/L时，Kd'分别为(56.59±11.46)、(65.87±5.10)和(73.20±2.86) nmol/L，并发现尽管不同适配体浓度下的Kd'存在差异，但其仍相似并处于同样的数量级。
图4 Western blot检测
Conclusion
综上，在应对线粒体损伤时，CCG通过减少Aβ沉积和NTFs，减少氧化物的产生，增加抗氧化酶的含量，激活AMPK/Nrf2通路来抵抗线粒体功能障碍引起的氧化应激损伤，激活Bcl-2通路调控着线粒体功能稳定，从而挽救AD引起的神经元损失。
第一作者简介
王文琪，女，于2014年进入吉林大学生命科学学院生物技术专业，攻读学士学位，2018年进入吉林大学生命科学学院生物工程专业，2021年获得工程硕士学位。硕士在读期间以共同第一作者身份发表SCI论文一篇，第二作者身份发表SCI论文一篇。主要研究方向为天然活性产物药理药效机制的研究。
曲一笛，女， 理学博士，主要研究方向天然产物功效筛选、作用机制研究及产品开发。以第一或共一作者身份发表SCI收录论文5篇；授权国家发明专利1件。
通信作者简介
王迪，男，吉林农业大学植物保护学院教授、博士生导师；吉林大学“唐敖庆讲座教授”。2013年进入吉林大学生命科学院任教，2020年入选国家高层次青年人才，2021年8月全职进入吉林农业大学工作。科研方面主要从事天然产物功效筛选及作用机制的研究。在Science Advances, Molecular Cancer, Signal Transduction and Targeted Therapy, Sensors and Actuators B：Chemical, Carbohydrate Polymers, Journal of Neuroinflammation等国际期刊以第一作者及联系人身份发表SCI论文123篇；主编及参编教材/专著11部；获得国家授权发明专利26件（转化8件）。承担包括国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等国家和省部级等项目16项。
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