中山大学等揭示异丹叶大黄素增加YAP1表达抑制阿霉素诱导的心脏毒性

【写在前面】：本期推荐的是由中山大学药学院\中山大学广东省新药设计与评价重点实验室\广东省成药性与新药评价工程实验室等研究团队去年发表于Acta Pharmaceutica Sinica B  (IF11.614）的一篇文章，揭示异丹叶大黄素可增加YAP1表达防止阿霉素诱导的心脏毒性。

【题目及作者信息】

Isorhapontigenin protects against doxorubicin induced cardiotoxicity via increasing YAP1 expression

【摘要】（阅读原文为主）

作为一种有效的抗癌药物，阿霉素（Dox）的临床局限性在于时间和剂量依赖性心脏毒性。Yes相关蛋白 1 (YAP1) 与转录因子TEA结构域 1 (TEAD1) 相互作用，在细胞增殖和存活中起重要作用。然而，尚未报道YAP1在Dox诱导的心肌病中的作用（背景与目的）。在这项研究中，在患有扩张型心肌病和Dox诱导的体内和体外心脏毒性模型的临床人类衰竭心脏中，YAP1 的表达降低。Yap1 的异位表达以TEAD1依赖性方式显著阻断Dox诱导的心肌细胞凋亡。异丹叶大黄素Isorhapontigenin (Isor) 是二苯乙烯的新衍生物，负责广泛的生物过程。在这里，我们发现 Isor在体外以剂量依赖性方式有效地缓解了 Dox 诱导的心肌细胞凋亡。与 Isor（30 mg/kg/天，腹膜内，3 周）一起给药可显着保护小鼠免受 Dox 诱导的心脏毒性。有趣的是，Isor 增加了 Dox 引起的 YAP1 抑制及其靶基因在体内和体外的表达。敲除或抑制 Yap1 可阻断 Isor 对 Dox 诱导的心脏毒性的保护作用（结果）。总之，YAP1可能是Dox诱导的心脏毒性的新靶点，而 Isor 可能是通过增加 YAP1 表达来对抗 Dox 诱导的心脏毒性的新化合物（结论）。

图文摘要

【前言】

异丹叶大黄素Isorhapontigenin (Isor) 来源于中草药和葡萄，是二苯乙烯的新衍生物，其化学结构与白藜芦醇相似。据报道，Isor 负责广泛的生物过程，包括抗氧化、抗炎、抗血小板活化、抗白血病、抗肿瘤活性和心脏保护。Isor 可以通过减少 ROS 和阻断丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/核因子 kappa-B (NF-kB) 信号通路来防止心脏肥大。迄今为止，尚未评估 Isor 对 Dox 诱导的心肌病的心脏保护作用及其潜在机制。

在这项研究中，我们发现在患有扩张型心肌病和 Dox 诱导的体内和体外心脏毒性的临床人类衰竭心脏中，YAP1 的表达降低。Yap1 的过表达以 TEAD1 依赖性方式保护心肌细胞免受 Dox 诱导的损伤。 YAP1 可能是 Dox 诱导的心脏毒性的新靶点。此外，Isor 在体内和体外有效地增加了 Dox 抑制的 YAP1 水平并减少了心肌细胞凋亡、心脏损伤和心脏功能障碍。敲除或抑制 Yap1 可阻断 Isor 对 Dox 诱导的心脏毒性的保护作用。Isor 可能是通过增加 YAP1 表达来对抗 Dox 诱导的心脏毒性的新候选者。

【结果部分】

1.YAP1 在人类衰竭心脏和Dox诱导的大鼠心脏毒性模型中的表达降低。

2.YAP1保护免受 Dox 诱导的心肌细胞凋亡。

3.YAP1通过TEAD1保护免受Dox诱导的心肌细胞凋亡。

4.异丹叶大黄素(Isor)对Dox诱导的心肌细胞损伤的影响。

5.Isor)减轻了Dox引起的 NRCM中YAP1表达的抑制。

6.YAP1参与保护Isor对 Dox 诱导的心脏毒性作用。

7.Isor 在体内改善了Dox诱导的心功能不全。

8.Isor减轻Dox诱导的心肌细胞凋亡并增加体内 YAP1表达。

【结论与讨论】

Isor通过增加YAP1的表达有效地防止Dox诱导的心脏毒性并改善心脏功能。当发生 Dox诱导的心脏毒性时，用Isor或过表达的Yap1 治疗可能是至关重要的。有鉴于此，我们的研究结果可能对开发一种通过靶向 Isor-YAP1-TEAD1轴来克服Dox诱导的心脏毒性的新治疗策略产生直接影响。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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