中国药科大学金亮/张方方/东南大学李玲合作发现环状RNA在肥胖中预防胰岛β细胞功能障碍和凋亡起重要重要

糖尿病是一种在世界范围内迅速增加的疾病，对人类健康构成重大威胁。肥胖、衰老、含有更多精制食品和脂肪的饮食、久坐不动的生活方式以及遗传因素等风险因素都是导致糖尿病加速流行的因素。胰腺β细胞代偿是延缓T2DM进展的主要机制。

2023年1月21日，中国药科大学金亮、张方方及东南大学李玲共同通讯在Nature Communications 在线发表题为“Circular RNA circGlis3 protects against islet β-cell dysfunction and apoptosis in obesity”的研究论文，该研究表明环状RNA circGlis3在肥胖中预防胰岛β细胞功能障碍和凋亡。该研究报道了肥胖雄性小鼠胰岛和肥胖人群血清中circGlis3异常高表达。增加circGlis3是由Quaking (QKI)介导的剪接循环调控的。circGlis3过表达可促进胰岛素分泌，抑制肥胖诱导的细胞凋亡。

在机制上，circGlis3通过海绵miR-124-3p上调NeuroD1和Creb1促进胰岛素分泌，并通过与促凋亡因子SCOTIN相互作用减少凋亡。RNA结合蛋白FUS募集circGlis3并集体组装异常稳定的细胞质应激颗粒(SG)以响应细胞应激。这些发现强调了circRNAs在β细胞代偿中的生理作用，并表明调节circGlis3的表达可能是预防肥胖后β细胞功能障碍和凋亡的潜在策略。

2型糖尿病(T2DM)是糖尿病的主要形式，尤其是在中国，2型糖尿病占所有糖尿病病例的90%以上。此外，一些临床研究进一步将T2DM分为5个亚群，各种遗传因素在T2DM的发病机制中起主要作用。以前与T2DM相关的一些基因变体，如TCF7L2、TM6SF2和HLA位点，也与T2DM的新亚群有关。T2DM从代偿性胰岛素抵抗发展到β细胞衰竭，最终出现无代偿性高血糖。肥胖通常是T2DM的主要危险因素，但并非所有肥胖患者都会发展为T2DM。

许多肥胖患者不发展为2型糖尿病，但通过增加β细胞质量和胰岛素分泌来适应慢性胰岛素抵抗。然而，肥胖和T2DM患者的β细胞质量减少了约60%，其潜在机制是β细胞凋亡增加。阻止细胞凋亡的治疗方法可能是2型糖尿病管理的重要新进展，因为它们可以逆转疾病，而不仅仅是缓解血糖。但代偿期β细胞凋亡的预防机制尚不清楚。

肥胖期间β细胞质量和功能的变化与蛋白质编码和非编码转录的表达改变有关。不同类型的非编码RNA，包括microRNAs和长非编码RNA，在β细胞补偿功能的调节中起着关键作用。然而，新发现的环状RNA的作用仍然未知。基于胰岛的转录组分析研究，在人类胰岛中发现了数千种胰岛特异性环状RNA，其中大多数也保存在小鼠胰岛中。ciRS7/CDR1as是第一个在胰岛细胞中研究的circRNA。ciRS-7在小鼠胰岛细胞中过表达可增加胰岛素含量和分泌。虽然这些研究为理解环状RNA在β细胞中的功能提供了必要的基础，但目前尚不清楚这些环状RNA如何促进肥胖介导的β细胞功能障碍和凋亡。

circGlis3调节β细胞功能机制的工作模型（图源自Nature Communications ）

该研究发现在胰岛富集的环状RNA circGlis3起源于Glis3的一个外显子序列。证明了circGlis3在遗传和饮食肥胖小鼠模型的胰岛中上调。在高脂饮食(HFD)喂养的小鼠和老年Leprdb/db小鼠中，模拟这种增加导致胰岛素分泌增强和β细胞凋亡缓解。在机制上，circGlis3增强胰岛素的转录和分泌，并通过结合促凋亡蛋白SCOTIN以Caspase 3抑制依赖的方式减轻凋亡。

值得注意的是，在血糖持续升高的情况下，通过剪接蛋白QKI上调circGlis3的表达，然后通过FUS降低游离的circGlis3水平，在β细胞过度应激和失代偿时在细胞质中积累。总的来说，circGlis3是一种肥胖反应分子，似乎是β细胞生物学的重要调节因子。circGlis3的上调与肥胖过程中β细胞质量和功能的改变有关。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-35998-z

转自：“iNature”微信公众号

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