肉鸡腿病的发病原因复杂而多样，其中肠道菌群和葡萄糖稳态是与代谢性骨骼疾病存在紧密关联的两个重要因素。然而，尽管有大量的证据表明肠道菌群和葡萄糖稳态参与了肉鸡胫骨软骨发育不良（Tibial dyschondroplasia，TD）的形成，但其具体作用机制尚未被揭示。
2023年1月3日，河南农业大学黄淑成副教授在微生物领域国际期刊npj Biofilms and Microbiomes（中科院一区TOP，IF 8.462）在线发表题为“Gut microbiome dysregulation drives bone damage in broiler tibial dyschondroplasia by disrupting glucose homeostasis” 的研究论文，该研究通过菌群测序、代谢组学、转录组学等技术分析，确定了Blautia的代谢物丁酸通过作用于胰腺中的GPR109A受体来调节葡萄糖的稳态，继而葡萄糖代谢的紊乱抑制了胫骨生长板中PI3K/AKT/VEGFA信号通路的表达，从而加剧肉鸡TD病变。
总之，这项研究首次系统全面地揭示了肠道菌群介导的糖代谢对肉鸡胫骨软骨发育不良的影响，并提出了解决骨代谢相关疾病的新靶点。
近年来，肉鸡的育种目标逐渐以速成型为主，肉鸡的生长周期被严重缩减，促使肉鸡腿部骨骼疾病的发病率显著增加。TD是一种发生在速成型肉鸡中的代谢性腿部骨骼疾病，临床表现为骨骼发育畸形、站立困难、运动障碍等，据统计在肉鸡腿病中占比高达30%。肉鸡TD不仅影响肉鸡的生产性能，还会降低鸡肉的产量和品质（Huang et al., Food Chemistry，2021），从而给家禽业造成巨大的经济损失。
高血糖水平是损害骨形成的重要原因之一。血糖水平的持续升高会降低一氧化氮的活性，影响血管舒张功能，刺激血管产生大量细胞因子，提高血管通透性，引起血管内皮损伤。血管内皮生长因子的低表达使胫骨生长板区域血管的分布明显减少，从而引起TD病变。此外，胫骨生长板区域血管的减少使软骨细胞生长发育所需的氧气缺乏。这些变化导致软骨细胞的异常分化以及异常基质的产生，从而延缓骨钙化和骨重塑的过程，加速TD的发生和发展。
肠胰轴在调节葡萄糖稳态中起着关键作用，当宿主受到营养刺激时，肠道分泌大量肽激素以增加胰岛素的释放，而胰岛素的分泌也受G蛋白偶联受体的调节。这些机制通过刺激细胞摄取葡萄糖来降低血糖水平。此外，肠道菌群失调通过影响代谢毒性、炎症反应和胰岛素耐受从而影响胰岛素信号转导和葡萄糖代谢。肠道菌群中拟杆菌门的显著减少和厚壁菌门水平的相对增加与血糖水平的升高相关。肠道菌群是骨病的关键调节因子，其组成的改变会导致病理性骨丢失或骨密度降低。
肠道菌群紊乱和高血糖水平是骨病的两个易感因素。该团队先前的研究发现TD肉鸡不仅肠道菌群发生紊乱（Huang et al., Front Physiol, 2022），而且血糖水平普遍升高（Livest Sci, 2020; 233:103956）。然而，肠道菌群介导的糖代谢对肉鸡胫骨软骨发育不良的作用机制仍不清楚。因此，亟需阐明肉鸡TD的发病机制，以理论为指导，探究其潜在的发病机理等关键问题，开发相关益骨中草药产品，建立肉鸡腿病的防控体系，以保障我国鸡肉产品的健康有序供应。
在这项研究中，研究人员通过构建TD肉鸡模型，发现TD肉鸡的血糖水平升高，同时伴随着胰腺结构、胰腺分泌功能的改变以及肠道屏障功能的损坏。重要的是，来自正常肉鸡的粪便微生物菌群通过移植可以恢复TD肉鸡肠道菌群的紊乱并抑制血糖的升高，这些发现证实了肠道菌群失调介导的高血糖可能参与TD肉鸡的骨稳态调节（图1）。
图1. 粪菌移植试验
进一步的多组学测序分析显示，肠道菌群中Blautia和Coprococcus的代谢产物丁酸通过作用于胰腺中的GPR109A受体来调节葡萄糖稳态（图2）。葡萄糖代谢紊乱抑制了胫骨生长板上PI3K/AKT/VEGFA信号通路的表达，从而加剧胫骨软骨发育不良的病变。
图2.丁酸通过调节胰腺上GPR109A受体调节血糖水平
此外，益骨中草药提取物骨碎补总黄酮处理TD肉鸡进一步验证了通过调节肠道菌群和改善肠道和胰腺功能能够降低TD肉鸡的血糖水平，从而改善TD肉鸡的胫骨生长状况（图3）。
图3. 高血糖通过调节PI3K/AKT/VEGFA信号通路对胫骨生长的影响
总的来说，这项研究揭示了基于肠-胰轴系统探究肠道菌群失调通过破坏葡萄糖稳态驱动TD肉鸡骨血管减少致胫骨损伤的关键分子机制（图4）。这一机制可能解释了TD肉鸡血糖升高是如何通过肠道菌群调节，并为肉鸡骨骼疾病的干预提供了一个潜在靶点，同时也为中草药活性成分有助于改善家禽骨骼健康提供新的思路。
图4. 肠道菌群-肠道-胰腺轴介导的葡萄糖稳态驱动TD肉鸡胫骨损伤机制
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41522-022-00360-6
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