匹兹堡大学团队Neuro-Oncology述评：利用外泌体技术实现药物的跨血脑屏障递送治疗GBM大有希望

以下文章来源于胶质瘤通讯 ，作者康春生

近日，美国匹兹堡大学James Felker和Sameer Agnihotri教授在Neuro Oncology期刊配发述评文章，评价了天津医科大学康春生教授课题组和天津大学原续波教授课题组联合研究结果（Zhan Q, Yi K, Cui X, Li X, Yang S, Wang Q, Fang C, Tan Y, Li L, Xu C, Yuan X, Kang C.Neuro Oncol. 2022 Nov 2;24(11):1871-1883.）肯定了外泌体技术在跨血脑屏障递送及胶质母细胞瘤的个性化治疗中的作用，为胶质母细胞瘤治疗提供了新的方向。

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的恶性脑肿瘤，生存率低，平均生存期为16-20个月。目前有关GBM生物学的认知已大大增加，但尽管如此，标准治疗仍是手术、放疗和化疗。最近，世界卫生组织更新了GBM的分类，将常见的复发性分子变化包括在内，希望将患者分层到更个性化和更有效的新型临床疗法中。GBM治疗迫切需要新型策略，治疗GBM的可行道路包括血脑屏障（BBB）的跨越和肿瘤代谢的调控。

在Neuro Oncology第24卷11期中，康春生教授团队和天津大学原续波教授课题组合作，展示了一种利用外泌体技术穿透BBB以靶向调控GBM代谢的个性化疗法。该研究首先通过基因组分析发现高PTRF水平驱动的脂肪酸代谢以及内吞作用增强是GBM的重要病理特征，并首次证明GBM的生物标志物PTRF可正向调节GBM细胞对外泌体的摄取。利用外泌体技术设计血液外泌体，使其有效地共载sicPLA2和二甲双胍。在PDX模型中，Exos-Met/sicPLA2的全身给药表现出有效的BBB渗透和GBM靶向富集，这归因于外泌体跨越BBB的能力及PTRF对外泌体摄取的正调控，使外泌体在穿过BBB后优先进入GBM中。最终实现了对GBM能量代谢的调控，抑制了GBM增殖，延长了生存时间。该研究提供了一种有效的GBM个性化治疗策略，推进了外泌体技术在GBM治疗中的应用与临床转化。

GBM治疗需要药物跨越BBB进入脑中，BBB的存在阻止了98%以上的小分子药物和几乎100%的大分子药物在脑中发挥治疗作用。多种方法被用来克服这一屏障，常见方法是用“聚焦超声联合微泡”技术将BBB短暂开放，使多柔比星、替莫唑胺和紫杉醇等小分子药物穿过。这一技术虽取得一定成效，但还需进行大量临床试验来阐明其疗效。纳米技术的发展为脑靶向递送开辟了新途径，已有多种形式的纳米粒子被开发用来递送药物进入大脑。

作为一类天然细胞外纳米囊泡，外泌体以其独特的结构特性及作为细胞间信息传递载体的生物功能有望成为新一代纳米平台。康春生教授研究团队近年来一直与天津大学原续波教授课题组合作：致力于“工程化外泌体用于肿瘤靶向药物递送”的研究领域，2020年双方合作在Theranostics上发表研究工作，针对基因-化疗组合疗法，开发了集成“RNA/药物共载”、“肿瘤靶向”和“内涵体逃逸”三种功能的工程化外泌体递送平台。该策略可使外泌体灵活高效地实现microRNA/化疗药共载，并且具有优异的内涵体逃逸和肿瘤靶向共递送性能，从而表现出良好的联合治疗效果。证明了基于外泌体的“多合一”纳米平台在肿瘤治疗中的应用潜力。

代谢重构是GBM的标志性特征，为GBM的治疗提供了新的靶点和策略。在Neruo Oncology的2021年第23卷3期中，康春生课题组的研究工作证实PTRF/Cavin-1在GBM细胞中通过稳定胞浆型磷脂酶A2（cPLA2）以重构磷脂代谢，PTRF-cPLA2脂质重构通路参与调控细胞的物质摄取和能量代谢，促进了GBM的增殖并诱导免疫抑制反应。该研究表明cPLA2是一个有吸引力的GBM治疗靶点，给药cPLA2抑制剂AACOCF3可有效抑制PTRF介导的磷脂重构、ATP生成和GBM细胞增殖。体内PDX模型证实，cPLA2抑制剂AACOCF3和线粒体代谢抑制剂二甲双胍的联合治疗可抑制GBM增殖，增强免疫反应。

尽管上述研究的临床前数据很有希望，但cPLA2靶向抑制剂和二甲双胍的BBB穿透效率均不理想，美国西北大学程世源教授在对上述工作发表的评论文章中指出，为进一步证实cPLA2抑制剂和二甲双胍联合治疗的临床适用性，还需要更多的研究来提高二者的BBB穿透效率，并靶向富集在GBM部位，提高生物利用度，减少对正常脑细胞的毒性。

康春生教授课题组基于上述问题，充分利用前期在外泌体设计上的工作基础，开发了这项利用外泌体跨BBB共递送cPLA2 siRNA和二甲双胍的工作。从胶质瘤特征出发，针对GBM代谢重构的特征，打造了可靶向调控GBM能量代谢的工程化外泌体，为GBM个性化治疗提供了新策略。利用外泌体技术提高了sicPLA2和二甲双胍组合的BBB穿透效率，最终实现有效的GBM增殖抑制。

综上，外泌体研究在过去十年中迅速发展，从基础生物学研究发展为具有重要临床意义的学科。外泌体正发展成为药物递送的新一代纳米平台，外泌体技术为靶向中枢神经系统的药物递送提供了高度可行的策略。在这项工作的基础上，如何进一步开发优化以适用于其他有前途的治疗策略，或对某些有效但BBB渗透性差的药物进行重利用，将是接下来的重要研究方向。以疾病特征为出发点，以外泌体技术为利剑，将为GBM的个性化治疗开辟新途径。

转自：“学术查”微信公众号

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