背景
随着肝硬化患者 (HCV根除、重度非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及饮酒和人口老龄化)人口统计学的变化，预测首次和进一步失代偿的动力学正在发生变化。首先，失代偿发展是一个需要预测的重要里程碑。跨界肠道微生物相互作用 (包括古菌产甲烷菌)可能是重要的目标和预测因素，但我们需要纵向方法。这对为预防至关重要的首次失代偿而设计的试验的患者选择计划和增强结局预测有多种后果。
简介
2022年11月7日，来自弗吉尼亚联邦大学的Jasmohan S Bajaj及其团队在Gut (IF: 19.819)杂志上发表名为Longitudinal transkingdom gut microbial approach towards decompensation in outpatients with cirrhosis的研究[1]。
研究要点
1、这项纵向研究比较了首次和随后发生失代偿的患者中，与人口统计学和肝硬化严重程度平衡且保持稳定的患者相比，细菌、病毒和古细菌的变化在首次发生失代偿的患者中最大。
2、在随后首次或随后出现失代偿的患者中，其基线时共生细菌较低而致病微生物较高。
3、五分之一的人体内存在古细菌，但古细菌与肝硬化的严重程度无关，然而，与保持稳定的人相比，在最终失代偿的人体内，古细菌、病毒和细菌之间的相关性最强。
4、来自长尾噬菌体科的乳酸杆菌噬菌体和C2样病毒通过与益生菌和共生类群的负性连接而与失代偿相关。
5、无论用药情况如何，许多失代偿事件对微生物群的影响是不同的，因此，个体患者走向失代偿的轨迹对于微生物的恰当解读和预测非常重要。
6、对代偿期患者的肠道细菌、病毒和古细菌进行分析，可能通过更好的预测，潜在地预防至关重要的首次失代偿的发生。
7、这些数据可能通过使用特定的病毒和裂解噬菌体 (如乳酸杆菌Lc nu)来提高微生物群的精准靶向性，从而影响产甲烷菌、产乳酸杆菌和消耗者以及短链脂肪酸产生者之间的相互作用。
8、通过了解肠道微生物组的非细菌成分 (如古细菌和病毒)对预后的预测及其随时间的变化，可以更好地选择以微生物为基础的治疗，并改善总体预后，以防止未来的代偿失调。
主要结果
微生物分析
在保持代偿状态的患者中，拟杆菌属、SCFA产生菌 (振荡杆菌属)和尿素酶阴性链球菌属较高，而在首次发生失代偿的患者中，肠球菌属和梭杆菌属的潜在致病菌 (由于微生物群落干扰而出现的条件致病菌)以及乳杆菌属和弯曲杆菌属较高。发生二次失代偿的患者乳杆菌属、甲烷短杆菌和艰难梭菌等其他致病菌比例较高。相比之下，在1次失代偿时保持稳定的患者中，毛螺菌科和潜在的益生菌鼠李糖乳杆菌较高。在超过1例失代偿保持稳定的患者中，真杆菌属、酪酸球菌属和双歧杆菌属较多，而在发生更多事件的患者中，假丝酵母菌属、假单胞菌属、沙雷菌属、韦荣球菌属和乳杆菌噬菌体Lc-Nu较多。虽然α多样性相似，但使用Biomminer对所有细菌、病毒和古细菌进行PERMANOVA治疗后，在保持稳定和未保持稳定的代偿患者和1例失代偿患者之间，β多样性有显著差异 (图4)。
图4. 发生结局组和保持稳定组之间的基线β-多样性指标
纵向变化
α-多样性：对于细菌，与基线相比，在发生首次失代偿的患者和发生进一步失代偿的患者中，我们在研究结束样本中发现的分类群较少；未观察到病毒α多样性的变化。细菌的Wilcoxon试验前与后比较显示，在首次出现代偿失调的患者以及从代偿失调前到代偿失调后多次出现代偿失调的患者中，Chao1减少。唯一显著不同的病毒指标是使用pre-post的> 1例失代偿期患者的Chao1减少，以及使用pre与post的配对Wilcoxon检验进行比较的结果。
β多样性：病程不稳定的患者在两个时间点之间的细菌β多样性差异大于保持稳定的患者 (代偿期)，并且这些变化在1个失代偿期的患者中有趋势。未观察到病毒的变化。仅在不稳定的代偿性患者中，PERMANOVA的病毒和细菌种类与基线相比发生了显著变化 (图6)。
图6. β多样性随时间的纵向变化
相关网络分析
在基线时，与那些保持稳定的患者相比，没有既往失代偿但最终失代偿的患者具有更高的聚集系数、中心化以及更紧密和均匀的细菌-病毒-古细菌相关性。在其余组中也观察到了相同的模式，在这些组中，出现结果的患者比保持稳定的患者在基线时的聚集性、中心化和密度更高。
仅在代偿期患者和第二次失代偿期患者中观察到古细菌-细菌相关 (图10)。产甲烷菌与梭状芽孢杆菌属呈负相关，在两次样本采集中保持补偿的受试者中相对稳定。然而，在第一次出现失代偿的患者中，古细菌和细菌之间更复杂的相关性降低了失代偿后水平，与韦氏菌属形成了新的负关联。在第2组和第3组中，在进一步失代偿后，古细菌-细菌复杂性再次降低，这再次集中在古细菌和韦氏菌属之间的负关联前后的韦氏菌属周围。
图10. 在两个时间点上，代偿患者以古菌和病毒为中心的相关网络
结论及展望
在这项对肝硬化门诊患者开展的纵向研究中，与随后发生的失代偿事件的患者相比，首次发生失代偿事件的患者发生了最大的跨界肠道微生物变化。跨界方法可能改进预测，并提供预防肝硬化进展的治疗靶点。
原文链接
https://gut.bmj.com/content/early/2022/11/07/gutjnl-2022-328403
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