胶质瘤是成年人最常见的原发性中枢神经系统(central nervous system, CNS)恶性肿瘤，约占所有原发性脑肿瘤的60-70%。无论采用何种治疗手段(包括手术、放疗和化疗)，胶质瘤的预后都很糟糕。
越来越多的证据表明水通道蛋白4 (aquaporin-4, AQP4)是一种膜结合的水选择通道，在胶质瘤的病理过程中起着重要的作用。AQP4是正常中枢神经系统表达的主要水通道，主要分布在星形胶质细胞的血管周围足突。与正常大脑星形细胞不同，胶质瘤中AQP4上调，并从星形细胞端足(血管周围)重新分布到整个细胞膜。AQP4表达异常可能促进胶质瘤向大脑的浸润，这是胶质瘤转化的最早指标之一。此外，AQP4是人类胶质瘤细胞和胶质瘤迁移、进展、水肿和耐药的一个敏感的预后生物标志物，因此是一个潜在的治疗靶点。
2022年11月14日，浙江大学白瑞良团队与山东省立医院刘英超团队合作在Nature Biomedical Engineering（IF=29）杂志发表了题为“Transmembrane water-efflux rate measured by magnetic resonance imaging as a biomarker of the expression of aquaporin-4 in gliomas” 的研究论文。该研究首次报道了一种AQP4在体可视化技术，研究表明水分子跨膜流出速率图可以用于识别对治疗有耐药性的胶质瘤，这项技术有望在未来为胶质瘤精准诊断和治疗管理提供一种有效的影像学工具。
水选择性通道蛋白水通道蛋白-4 (AQP4)有助于胶质瘤的迁移和增殖，并对治疗产生耐药性。考虑到AQP4在决定胶质瘤命运中的作用，研究人员希望开发一种无创的技术来定位AQP4在体内的表达。这些病理生理信息有助于胶质瘤的鉴别诊断和预后，并有助于制定针对性的治疗方法。
目前，传统的活检是表征AQP4表达水平的唯一方法和“金标准”方法。然而，传统的活检缺乏空间信息，只能在随机的肿瘤内位置进行。胶质瘤常见的强烈肿瘤内异质性导致了对疾病范围和分布的不完全描述。磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)具有较高的空间分辨率，可以全面了解体内肿瘤内部的异质性。然而，AQP4在体内成像方法中是“看不见的”:一方面，它的摩尔浓度相对较低(≤8.65±0.80 ng ml−1)，在大脑中，不能用磁共振(magnetic resonance, MR)光谱学或化学交换饱和转移检测到;另一方面，尽管靶向特定分子的外源性造影剂(contrast agents, CAs)可以用于MRI21的分子成像，但还没有开发出用于AQP4成像的探针。即使可以进行这样的检测，相关的药物开发和监管过程也将是漫长而昂贵的。
这项研究展示了通过MRI在高空间分辨率成像AQP4表达是可以实现的。通过利用跨膜水交换，研究人员在动态对比增强磁共振成像技术(dynamic-contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)获得MR量。水交换型DCE-MRI与已广泛应用于临床前和临床研究的常规DCE-MRI一样，可通过广泛使用的Cas (如加多特醇(gadoteridol, Gd))获得，并与对比增强MRI相结合诊断胶质瘤而不增加费用。水交换DCE-MRI修改了DCE-MRI的扫描参数，以获得更高的跨膜水交换灵敏度，并在DCE-MRI数据分析中加入了快门速度(shutter speed, SS)模型，从而将跨膜水交换测量纳入DCE-MRI数据。
图1. AQP4信号在MRI中的放大与检测策略（图源自Nature Biomedical Engineering ）
先前的研究表明，AQP4的单通道水通透性可高达0.24 pl s−1(胶质瘤细胞的体积为~10 pl)，远高于其他水通道，表明AQP4对跨膜水交换的潜在重要贡献。因此，研究人员预计跨膜水交换可能是AQP4膜表达的一个理想的和可能的线性替代生物标志物。具体地说，该研究证明了细胞内到细胞外水流出速率常数kio，这是一个从水交换DCE-MRI中获得的表征细胞膜通透性的物理参数，是胶质瘤中AQP4表达的无创和准确的MRI成像生物标志物。在优化了细胞培养、动物模型和胶质瘤个体中kio测量的DCE-MRI方法后，研究人员确定APQ4调节通路主导胶质瘤中的跨细胞水分子交换。
不仅如此，该研究还展示了水交换DCE-MRI在精确检测胶质瘤中AQP4的时间和空间调节方面的能力。此外，通过与AQP4特异性抑制剂TGN020调节，在体内建立了kio作为胶质瘤中AQP4的敏感生物标志物。并探索了高分辨率AQP4图谱在评估胶质瘤耐药状态中的翻译价值。
图2. 水交换DCE-MRI获得的kio图揭示了人胶质瘤内AQP4的分布（图源自Nature Biomedical Engineering ）
综上所述，该研究提供了一种非侵入性的图像生物标志物kio，用于活体胶质瘤中AQP4的检测和定位。通过测量AQP4调节的跨膜水交换，使AQP4在MRI中“可见”。该研究首先发现AQP4调节通路主导跨膜水交换，kio是胶质瘤中AQP4表达的敏感生物标志物。研究展示了使用水交换DCE-MRI来精确和准确地检测胶质瘤增殖的各个阶段以及TMZ治疗和TGN020抑制AQP4后AQP4变化的动态调节，并捕捉在大鼠胶质瘤模型和在体内的人胶质瘤中AQP4表达的瘤内空间异质性。这种方法可以通过广泛使用的MRI设备来诊断和评估胶质瘤，并可能提高对人类胶质瘤的精确评估和管理。
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https://www.nature.com/articles/s41551-022-00960-9
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