背景：
定期进行体力活动与较低的癌症发病率和死亡率以及较低的肿瘤复发率相关。流行病学证据得到了动物模型临床前研究的支持，这些研究表明，定期运动可以延缓癌症的进展，包括高度侵袭性的恶性肿瘤。虽然运动抗肿瘤作用的基础机制仍未明确，但癌症免疫监视的改善可能很重要，因为运动可刺激不同的免疫细胞亚型浸润肿瘤。也有证据表明，运动后采集的血液中的免疫细胞可以用于癌症的过继细胞治疗。
简介：
2023年10月4日，来自西班牙欧洲大学体育科学学院的Alejandro Lucia教授课题组在Nat Rev Immunol（IF: 100.3）杂志上发表题为“The effect of physical exercise on anticancer immunity”的文章[1]。在这篇文章中，作者阐述了肌肉活动对维持健康免疫系统的重要性，并讨论了单次运动(即“急性”运动)和那些“定期”运动(即反复发作)对抗癌免疫的影响，包括肿瘤浸润。作者还讨论了这一新兴研究领域的假定机制和临床意义。
主要结果：
肌肉组织与免疫。
骨骼肌是一种内分泌器官，可向血流中释放大量信号分子。这些主要包括蛋白质或小肽(如细胞因子，如白细胞介素-6 (IL-6)、IL-7和IL-15)，但也包括核酸、脂质和代谢物(如乳酸)。这些可以自由循环或包装在外泌体和/或微囊泡中，统称为“肌源性因子”。除了代谢和多系统水平的多效性效应外，肌源性因子还介导免疫特异性效应。例如，收缩的肌肉释放IL-6, IL-6随着运动强度和持续时间呈指数增长，可能达到基线循环水平的约100倍。虽然来自其他来源(如免疫细胞)的IL-6主要具有促炎作用，但当在运动环境中释放时，IL-6可产生总体抗炎作用，特别是通过诱导循环中其他具有抗炎特性的细胞因子的释放，特别是IL-1受体拮抗剂(IL-1RA，强效促炎细胞因子IL-1β的天然抑制剂)和IL-10，同时降低循环中TNF水平。此外，除了非免疫(主要是代谢)功能外，运动诱导的IL-6还可以与NK细胞结合，刺激其急性动员到血流中，并归巢到肿瘤中。
急性和规律运动的免疫效应。
急性运动的免疫效应。
在人类，持续≥20~60分钟的急性动态运动发作可诱导淋巴细胞产生双相反应。初始反应的特征是显著的淋巴细胞增多，主要影响NK细胞，这些细胞在血液中的水平增加至基线水平的数倍。最敏感的NK细胞是成熟的KIR+或NKG2A - NK细胞。急性用力时，CD8+ T细胞和γδ T细胞(分别增加约2倍61和3倍17)也被动员。急性运动优先动员CD8+ T细胞和CD3+CD56+ NK T样细胞亚群，这些细胞表现出与分化增加相关的表面表型(例如KLRG1+、CD57+和CD28-)和与抗肿瘤活性相关的基因表达程序，并且还动员了CD14+CD16+单核细胞，而非经典的CD14+CD16-单核细胞。通常不参与细胞毒性的淋巴细胞亚型(例如CD4+ T细胞和B细胞)被招募到血液中的程度显著较低。在T细胞区域内，与分化程度较低的对应细胞(如初始和中央记忆细胞)相比，高度分化的CD4+和CD8+ T细胞亚群(如效应记忆(EM)和CD45RA+CCR7-效应记忆(EMRA)细胞)优先被动员。
规律运动的免疫效应。
日常规律运动的长期有益作用可能是由于“反复急性运动”的累积影响和每天几个小时的后续有益作用。由于每次运动都诱导肌因子或运动因子的分泌，并诱导大量淋巴细胞的重新部署，规律运动对免疫功能的影响，特别是对抗肿瘤免疫功能的影响，可能至少部分地与效应淋巴细胞频繁的急性动员发作或再分布的进行性积累有关。即使这并不一定反映在血液中的明显变化或在人体静息条件下进行的体外评估中(即从最后一次治疗开始≥24小时的“洗脱期”后)。使用“动态”终点，如NK细胞或其他免疫细胞群运输和浸润肿瘤的能力，可以更好地观察运动训练的免疫适应性。
对肿瘤免疫细胞浸润的影响。
一些研究明确指出了运动对不同免疫细胞亚群的抗癌反应的影响。这些研究中有大量集中在NK细胞，但也有其他研究探讨了运动对髓系细胞、T细胞和B细胞的影响。
NK细胞。
Hojman领导的一项开创性研究表明，在5种不同的肿瘤模型(包括B16-F10黑色素瘤)中，小鼠定期自愿跑轮(从肿瘤细胞接种前4周至接种后2~3周，每天约4 ~ 7 km)使肿瘤发病率和生长降低了约60%。这至少部分归因于每次重复运动对儿茶酚胺诱导的NK细胞动员进入循环的综合作用，以及随后肌肉释放的IL-6与NK细胞表面受体的结合，最终驱动NK细胞归巢至肿瘤。在本研究中，浸润量与肿瘤负荷呈负相关，使用抗体去除NK细胞可消除运动对肿瘤生长的抑制作用。
髓系细胞。
运动对髓系抗癌反应影响的研究主要集中在MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的极化和树突状细胞的肿瘤浸润。例如，有两项研究报告，在接种癌细胞后的不同时间点，在乳腺癌小鼠模型中进行6周的自愿跑轮或大约3周的跑台运动后，运动训练减少了肿瘤诱导的MDSCs聚集。这可能很重要，因为MDSCs(特别是CD14+HLA-DRlo/neg单核细胞)在癌症诱导的免疫抑制中发挥作用，特别是通过在刺激T reg细胞的同时抑制T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性。"在小鼠中，运动训练后肿瘤内MDSC浸润的减少伴随着NK和CD8+ T细胞活化的相对增加，以及对PD1阻断和放疗联合治疗的反应改善。"有证据表明，在患者来源的肺癌异种移植小鼠模型中，跑步机运动联合抗阻训练可改善对PD1阻断的反应，尽管肿瘤中MDSC的总浸润量没有显著差异。然而，另一项对小鼠黑色素瘤模型(B16)进行的研究发现，运动(跑轮)对免疫疗法(PD-1或PD-L1阻断)的疗效无相加效应。
尽管有免疫细胞浸润，癌症仍在进展。
运动诱发肿瘤浸润的研究结果很有前景。然而，值得注意的是，尽管肿瘤可以被免疫系统识别(在临床表现明显之前可以延缓其生长)，但癌症仍然可能发生。事实上，肿瘤细胞可以通过遗传和表观遗传适应逐渐改变其表型，从而逃避免疫监视，并通过“隐藏”躲避免疫识别(“免疫选择”，也被称为“免疫编辑”，非免疫原性肿瘤细胞变异具有选择优势的过程)或主动抑制免疫效应(“免疫颠覆”)发展到临床可检测的状态。在这种情况下，虽然TILs经常浸润人类肿瘤，但它们可能不会发挥显著的抗肿瘤活性。因此，可以想象，仅增加TILs数量并不一定能够产生有意义的免疫应答。然而，运动联合免疫检查点抑制剂治疗介导的TILs增加可能有助于减缓肿瘤生长，至少在理论上是这样。
结论和展望：
有生物学证据表明，定期体育活动或锻炼具有免疫刺激作用，尤其是在每次剧烈运动后的数小时内，通过刺激免疫细胞动员(以及至少可能的向肿瘤的归巢)。与免疫疗法不同，运动带来的有益免疫效应并不伴有有害的副作用，而且根据每例患者的个体特征精心调整运动计划可以对健康状况产生积极影响，即使是在晚期癌症患者中。这些观察结果支持了专家的建议，即“所有癌症患者和癌症以外的人都应该尽可能多运动”。然而，还需要更多的研究来测试近期临床前研究结果的“床上”转化，以及新的设计来揭示运动预防肿瘤形成(即在肿瘤已经可见和可评估之前)的潜在机制。除了扩大临床前研究之外，似乎有必要在免疫治疗试验和预康复(即术前干预，如运动训练，旨在增加癌症患者的生理储备，使他们能够更好地承受手术对身体系统的压力)的背景下评估潜在的(co)辅助运动效果。关于特定运动方式的其他一些问题仍未解决，如抗阻运动(与耐力运动相比，几乎没有研究抗阻运动)对抗癌免疫功能的潜在影响。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41577-023-00943-0
参考文献：
[1] Fiuza-Luces C, Valenzuela PL, Gálvez BG, Ramírez M, López-Soto A, Simpson RJ, Lucia A. The effect of physical exercise on anticancer immunity. Nat Rev Immunol. 2023 Oct 4. doi: 10.1038/s41577-023-00943-0. Epub ahead of print. PMID: 37794239.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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